[发明专利]加替沙星脂质体眼用凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，特别是涉及一种加替沙星脂质体眼用凝胶及其制备方法。

背景技术

据统计，眼科就诊的患者中80％以上为眼部感染，眼部感染包括结膜炎、角膜炎和全球炎等。其中细菌性结膜炎是一种多发于夏秋季节的传染性结膜炎症，为眼科门诊的常见病和多发病。目前治疗细菌性结膜炎的滴眼液主要有环丙沙星和氧氟沙星滴眼液。但其滴眼液对革兰阳性菌、厌氧菌、支原体、衣原体和分枝杆菌作用不强。加替沙星抗菌谱广，除具有环丙沙星和氧氟沙星抗菌特点外，对这些病原体也有较好的抗菌作用。所以加替沙星很有可能在未来成为治疗结膜炎的临床一线药物。

加替沙星最早由日本杏林公司开发，1999年12月获得美国FDA批准，在美国上市。Allergan公司的加替沙星滴眼液于2003年3月31日在美国上市。加替沙星作为第四代喹诺酮类合成抗菌药物，抗菌谱较广，对G⁺菌如葡球菌属、链球菌属及粪肠球菌等的抗菌活性显著增强，强于诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星，对多种G^-菌株如肠杆菌科、流感嗜血杆菌都有较高的抗菌活性。加替沙星目前国内已有滴眼液上市。但是随着生物药剂学和药物动力学的深入研究，发现常规的滴眼液存在眼部药物滞留时间段、生物利用度低等问题，仅有少于5％的药物通过角膜到达眼内发挥治疗作用。这是由于眼睛具有流泪和眨眼反射等非常有效的保护机制，使滴入到眼内的药液迅速从眼角膜前区域消除。大大影响了眼部给药的治疗效果。此外，大量药物经鼻泪管进入鼻腔或者消化道最终被全身吸收，增加诱发因素毒性风险。

目前，针对加替沙星滴眼液缺陷，专利CN1215844C公开了一种加替沙星眼凝胶及其制备方法，采用加替沙星与凝胶基质卡波姆、三乙醇胺、丙二醇、甘油按照一定的比例制成眼用凝胶剂。专利CN100427091C公开了一种以HPMC为基质的加替沙星眼用凝胶剂及其制备方法，采用加替沙星与凝胶基质、防腐剂、氯化钠、羟丙基-β-环糊精、pH调节剂按照一定的比例制成眼用凝胶剂型。以上发明均采用亲水性高分子材料为载体，与传统滴眼液相比，眼用凝胶能相对较长时间与眼部结合，减少使用频率，但给药剂量不易控制，眼内药物浓度波动较大。

发明内容

为克服上述加替沙星眼用剂型的缺陷，本发明提供一种加替沙星脂质体眼用凝胶及其制备方法。脂质体眼用凝胶作为眼部释药载体具有增加角膜渗透性、延缓药物消除、提高药物眼部生物利用度的特点。本发明的上述目的是采用以下技术方案来实现的。

一方面，本发明提供一种加替沙星脂质体眼用凝胶，包括由加替沙星、磷脂、胆固醇、十八胺制备的阳离子脂质体和水性凝胶基质组成。按重量份数计，加替沙星1份，磷脂10～50份，胆固醇2～10份，十八胺0.1～1份，阳离子脂质体与水溶性凝胶基质的重量比为1：1～5，

本发明中，所述的磷脂选自大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂中的一种或几种；

本发明中，所述水溶性凝胶基质选自卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘油明胶、淀粉明胶、海藻酸钠中的一种或几种。

本发明说述的加替沙星脂质体眼用凝胶，按重量份数计，优选加替沙星1份，磷脂10～20份，胆固醇5～10份，十八胺0.1～0.5份，阳离子脂质体与水溶性凝胶基质的重量比为1：1～3。

本发明所述的加替沙星脂质体眼用凝胶包含渗透压调节剂和防腐剂，其中，渗透压调节剂包括氯化钠、葡糖糖、甘露糖、半乳糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、甘氨酸、赖氨酸，占加替沙星眼用凝胶的0.01％～0.03％；

所述的防腐剂包括苯扎溴铵、苯扎氯胺、硫柳汞、氯已定、三氯叔丁醇、苯甲酸、苯甲醇、乙醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸、羟丙甲酯、羟丙乙酯、羟丙丙脂，占加替沙星眼用凝胶的0.01％～0.05％。

另一方面，本发明提供一种加替沙星脂质体眼用凝胶的制备方法，该制备方法包括：

(1)将处方量的磷脂、胆固醇、十八胺置于玻璃瓶中，加入适量的乙醚溶解，然后将乙醚溶液在玻璃瓶中旋转蒸发，使在玻璃瓶内壁上形成薄膜；

(2)将处方量的加替沙星溶解于pH至为6～7的磷酸缓冲液中，加入玻璃瓶中不断搅拌，得到加替沙星脂质体初乳，将初乳经高压匀质机在1.4×10⁶kPa压力下，经50nm膜挤压乳匀3～10次，即得加替沙星脂质体溶液。和/或加入适量的防腐剂和/或渗透压调节剂，并调节pH值至6.0～6.5，搅拌使其均匀，得到脂质体溶液I；