[发明专利]一种格隆溴铵的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种改良的格隆溴铵的制备方法。 

背景技术

格隆溴铵(Glycopyrronium Bromide)是一种季铵类抗毒蕈碱型胆碱药物，由美国SHIONOGI INC公司研究开发，并于1982年在美国上市。该药物自上市以来先后被制成片剂、注射剂等剂型，适用于十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃炎分泌过多以及麻醉手术腺体分泌管理的临床治疗。同时，临床研究表明，格隆溴铵是比常用抗胆碱药物阿托品安全性更高，抑制腺体分泌作用更强的抗胆碱药物。 

近年来，随着国内医药事业的持续发展，临床医生对于格隆溴铵的临床优势愈发关注，国内对于格隆溴铵的临床需求也日益凸显，因此，具有易操作、污染小、产率高且药性安全等特点的格隆溴铵的制备方法已成为人们的研究对象，且该种方法的研究有利于促进格隆溴铵的工业化生产，能满足市场及人们的需求。 

现格隆溴铵的制备方法主要有以下几种： 

一、美国专利US 2956062或US 2009005577中公布的格隆溴铵的制备方法，该方法的具体合成路线如下：

  

该方法以a-环戊基扁桃酸为起始原料，先进行酯化反应生成a-环戊基扁桃酸甲酯，再在正庚烷溶剂中，采用金属钠或氢化钠作为碱，与1-甲基-3-吡咯烷醇进行酯交换反应，得中间体产物，经纯化后，在乙酸乙酯溶剂中与溴甲烷进行季铵化反应，制得格隆溴铵粗品，再经丁酮和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，制得精制品格隆溴铵。由于方法中酯交换反应需用到金属钠或氢化钠，属于易燃易爆物，容易造成安全隐患。同时该方法所得的中间体易引起可逆性的外源性精神疾病，纯化时，操作要求高、安全风险大，不利于工业化生产。

二、常德市洞庭制药厂发表在医药工业杂志上(医药工业，3，1974，p8~10)的格隆溴铵的制备方法，该方法的具体合成路线如下： 

 

该方法以苯乙烯为起始原料，经高锰酸钾氧化、甲醇及硫酸做酸催化剂酯化、环戊二烯与溴甲烷格式试剂取代、催化剂活性镍及氢气还原、1-甲基-3-吡咯烷醇和金属钠酯交换，最后通过季铵化反应制得粗品格隆溴铵。但该方法不仅反应步骤多、产率低，同时也未解决制备过程中使用金属钠带来的安全隐患问题，因此不适宜格隆溴铵的工业化生产。尽管，随后该厂在1979年(文献医药工业，3，1979，p10~12)对此合成路线进行了改良，但此次改良只是以苯乙酮酸甲酯替代苯乙烯为起始原料，其它后续反应并未进行革新，故合成中缺陷依然明显。

发明内容

本发明的目的在于提出一种格隆溴铵的制备方法，该方法具有生产操作简便、生产成本低廉、生产效率高、产品质量优良、污染小和安全性高等特点。 

为了解决现有技术问题，本发明通过以下技术方案实现： 

一种格隆溴铵的制备方法，该方法包括以下步骤：

1）先采用过量的CDI缩合剂对溶解有a-环戊基扁桃酸的二甲基甲酰胺溶液进行预处理，加入1-甲基-3-吡咯烷醇后进行酯交换反应，然后采用纯化水终止反应，得到中间体；

2）采用有机溶剂对中间体进行萃取，再用纯化水洗涤；

3）将经步骤2）之后的中间体与溴甲烷在极性溶剂中进行季铵化反应，抽滤后得到格隆溴铵粗产品；

4）将格隆溴铵粗产品加入至有机溶液中进行重结晶，得到格隆溴铵成品。

经步骤4）所得的格隆溴铵成品为富集(3R，2S)和(3S，2R)的外消旋体格隆溴铵。 

步骤1）中所述的中间体为α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸-N-甲基-吡咯烷酯。 

步骤1）中所述预处理的温度为18~40℃，时间为0.5~2.0h。 

步骤1）中所述酯交换反应的反应温度为18~150℃，反应时间为1~72h。 

步骤2）中所述季铵化反应的反应温度为-20~0℃，反应时间为1~5h。 

步骤2）中所述的有机溶剂为甲苯、叔丁基甲醚、异丙醇、正丙醇和丁酮中的任一种或几种的组合。 

步骤3）中所述的极性溶剂为丙醇或酮。 

步骤4）中所述的有机溶剂为甲醇、丙醇和酮中的任一种或几种的组合。