[发明专利]一种盐酸头孢替安的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地讲，涉及一种高收率盐酸头孢替安的制备方法。

背景技术

盐酸头孢替安，化学名(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[1-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，为第二代头孢菌素类抗生素。对革兰阴性菌和阳性菌都有广泛的抗菌作用；对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。 

    现有技术生产的盐酸头孢替安均需要经过精制或纯化过程才能达到药用要求，关于盐酸头孢替安的精制或纯化的报道也有许多，例如专利CN101787037B、CN102190667B、CN102746324A均是关于盐酸头孢替安纯化的工艺，但纯化后均对收率造成不同程度的影响，最终致使获得的盐酸头孢替安收率较低。综上所述，寻求一种既能够达到药用要求，又能够提高收率的盐酸头孢替安的制备方法是目前亟待解决的问题。

发明内容

为了解决现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种盐酸头孢替安的制备方法，通过对反应过程中盐酸头孢替安粗品合成及精制两步反应产生的母液进行处理，并分别循环使用于盐酸头孢替安粗品合成及精制两步反应过程中，使产品收率大幅提高，同时确保产品质量符合标准。

本发明涉及一种头孢替安的制备方法，通过以下技术方案来实现：

一种头孢替安的制备方法，包括以下工艺步骤：

（1）盐酸头孢替安粗品的合成

向反应器加入纯化水、乙腈，再加入7-ACTM，并加入三乙胺至7-ACTM全部溶解，然后冷浴下加入ATC-HCl进行反应，直至7-ACTM残留为0.8~1.0%结束反应，然后加入与水不相容的有机溶剂、浓盐酸，搅拌、静止分层，获得水相；在水相中加入浓盐酸，再加入丙酮至反应液变浑浊，降温至4~6℃保温搅拌1小时，然后再次滴加丙酮，0~2℃搅拌养晶3小时，吸滤，得回收母液（1），滤饼使用丙酮洗涤两次，干燥、获得盐酸头孢替安粗品；

（2）盐酸头孢替安粗品的精制

纯化水溶解盐酸头孢替安粗品，加入活性炭脱色，抽滤，在滤液中加入浓盐酸，再加入丙酮至反应液变浑浊，降温至6~8℃保温搅拌1小时，然后再次滴加丙酮，0~5℃保温搅拌2小时，吸滤，得回收母液（1），滤饼用丙酮泡洗滤干，获得盐酸头孢替安；

（3）回收母液（1）处理

使用与水不相容的有机溶剂萃取回收母液（1），获得水相，即回收母液（2）；

（4）回收母液（2）用于盐酸头孢替安粗品的合成

向反应器加入回收母液（2）、纯化水、乙腈，再加入7-ACTM，并加入三乙胺至7-ACTM全部溶解，然后冷浴下加入ATC-HCl进行反应，直至7-ACTM残留为0.8~1.0%结束反应，然后加入与水不相容的有机溶剂、浓盐酸，搅拌、静止分层，获得水相；在水相中依次加入回收母液（2）、浓盐酸，再加入丙酮至反应液变浑浊，降温至4~6℃保温搅拌1小时，然后再次滴加丙酮，0~2℃搅拌养晶3小时，吸滤，得回收母液（1），滤饼使丙酮洗涤两次，干燥、获得盐酸头孢替安粗品，回收母液（1）按照步骤（3）处理后待用；

（5）回收母液（2）用于盐酸头孢替安粗品的一次精制

回收母液（2）溶解头孢替安粗品，加入活性炭脱色，抽滤，在滤液中加入浓盐酸，再加入丙酮至反应液变浑浊，降温至6~8℃保温搅拌1小时，然后再次滴加丙酮，0~5℃保温搅拌2小时，吸滤，得回收母液（1），滤饼用丙酮泡洗滤干，获得盐酸头孢替安，回收母液（1）按照步骤（3）处理后待用。

所述冷浴温度为-15~-17℃。

所述与水不相容的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或正丁醇。

与现有技术相比，本发明通过对反应过程中盐酸头孢替安粗品合成及精制两步反应产生的母液进行处理，并分别循环使用于盐酸头孢替安粗品合成及精制两步反应过程中，使头孢替安的收率大幅提高，较没有使用回收母液前提高近15.9%个百分点，同时确保产品质量符合标准，纯度达到99.9%，适合工业化，并能显著降低生产成本。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

实施例1

（1）盐酸头孢替安粗品的合成