[发明专利]一种制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种中间体的合成方法，具体来说是一种制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的方法。

 

背景技术

5-氨基噻唑-4-甲酰胺是合成噻唑[5,4-d]嘧啶的关键药物中间体，噻唑[5,4-d]嘧啶及其衍生物作为嘌呤的生物等电子类似物，是潜在的生物活性分子，显示了独特的药理活性，例如：抗癌、抗精神病、抗菌、抗炎等特性。另外，噻唑[5,4-d]嘧啶也可以合成吡唑啉类衍生物，得到具有更好活性的抗菌药物。

然而对于5-氨基噻唑-4-甲酰胺的合成方法却鲜见报道，目前只有Yasumitsu Tamura曾报道了两条合成路线(“5-氨基噻唑-4-羧酸衍生物的制备”Praparation of 5-Aminothiazole-4-carboxylic Acid Derivatives. Chem. Pharm.Bull.1971,19(1):119-123)。

路线一：

路线二：

    上述提到的两条合成路线，都是用化合物(1-1)氰乙酸乙酯为原料来合成化合物(1-4)2-甲酰胺-2-氨基硫羰基-乙酰胺。路线一用化合物(1-4)经过化合物(1-5)来合成目标化合物(1),该路线的合成方法存在以下不足：反应的第二步用锌粉和铝汞齐反应，成本较高而且反应副产物难处理；第四步的甲乙酸酐易潮解，腐蚀性强，毒性大；最后一步收率太低。路线二则是用化合物(1-4)直接合成目标化合物，最后一步的产率达到92%，但是该合成方法中使用的多聚磷酸易潮解，腐蚀性强，毒性大，反应条件较苛刻，而且更重要的是该合成方法难以重复。

 

发明内容

针对现有技术中存在的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种新的5-氨基噻唑-4-甲酰胺的方法，所述的这种5-氨基噻唑-4-甲酰胺的合成方法操作简单、收率高，具备大规模制备价值，而且对环境友好。

本发明是一种制备5-氨基噻唑-4-甲酰胺的方法,包括如下步骤：

第一步：以2-氨基-2-氰基乙酰胺(2-1)为原料，在有机溶剂中，与二硫化物加热回流反应1-3小时，得到5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺(2-2)；

第二步：5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺(2-2)在碱性条件下，与硫酸二甲酯发生甲基化反应，得到5-氨基-2-甲基磺酰噻唑-4-甲酰胺(2-3)；

第三步：5-氨基-2-甲基磺酰噻唑-4-甲酰胺(2-3)和雷尼镍、氨水加热回流反应2～5小时，脱巯甲基，制备目标化合物5-氨基噻唑-4-甲酰胺(1)。

本发明的反应流程如下：

进一步的，在所述的制备5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺(2-2)的过程中，所用有机溶剂可为醇类溶剂、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲亚砜中的任意一种或几种以上的组合，优选甲醇或乙酸乙酯。 

进一步的，在所述的制备5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺(2-2)的过程中，温度可选70～105℃，优选80～95℃。

进一步的，在所述的制备5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺(2-2)的过程中，还包括一个对5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺(2-2)进行洗涤的步骤，所述的洗涤液为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的任意一种，优选甲醇或者乙酸乙酯。

进一步的，在所述的制备5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺(2-2)的过程中，化合物(2-1)：二硫化碳的摩尔比为1.0：3.0～6.0，优选1.0：3.0。

进一步的，在所述的制备5-氨基-2-巯基噻唑-4-甲酰胺(2-2)的过程中，所用反应时间优选1小时。

进一步的，在所述的制备5-氨基-2-甲基磺酰噻唑-4-甲酰胺(2-3) 的过程中，碱可选氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾或碳酸钾中的任意一种，优选氢氧化钠或者碳酸钠。