[发明专利]一种不对称合成普瑞巴林的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种不对称合成镇痛药普瑞巴林的新方法。 

发明背景

普瑞巴林（CAS：148553-50-8）为γ-氨基丁酸(GABA)类似物，结构和作用与加巴喷丁相似，具有抗癫痫、镇痛和抗焦虑活性。本药的抗癫痫作用机制尚不明确。在实验室研究中，本药对各种癫痫模型均有抗惊厥活性；动物模型的活性谱与加巴喷丁的活性谱相似，但的活性为加巴喷丁的3～10倍。

该药由辉瑞公司于2003年提出注册申请，FDA于2004年12月份批准上市，制剂为胶囊剂。该品种广泛用于癫痫、神经病理性疼痛及焦虑症治疗药物广泛性焦虑障碍，糖尿病性外周神经病，疱疹后神经痛，纤维肌痛综合征，癫痫的辅助治疗等。专利保护将于2013年10月到期。 

普瑞巴林的合成路线较多，主要可以分为三类合成路线： 

一类是先通过合成外消旋的中间体，然后使用手性拆分试剂，拆分后得到（或最后）得到手性化合物。这类合成的弊端是收率低，在拆分后的另一半对应异构体不是目标产物造成原材料浪费。

该类合成路线较多，且也是文献报道的主要合成路线。如1989年美国西北大学在[J]. Synthesis, (1989), (12), 953-955首次报道该化合物外消旋体的制备。其合成路线如下所示： 

本路线是最早报道的普瑞巴林合成路线，所用到的原料易得，条件也较温和。但本文对外消旋普瑞巴林的拆分技术未涉及。本合成路线的发明者在专利WO9209560,1991-11-20中也未报道对应异构体的拆分。直到1993年，本路线的发明者在专利WO9323383A1,1993-11-25上报道其拆分工艺。

本路线的缺陷在于异构体的拆分，虽然文献报道的前几步骤收率均较高，但是手性拆分后，损失一半中间体。其次，本工艺在硝基还原中采用催化氢化的方法，虽然收率高，但存在的安全隐患较大。 

此外，专利WO2008007145A2,2008-01-17报道，化合物4的制备采用Witting反应制备，用预制备的Witting试剂和异戊醛反应，制备到化合物4，在和硝基甲烷反应制备到化合物5，最后还原制备到无手性的普瑞巴林。其合成路线如下所示： 

本合成路线成功之处在化合物9到化合物10的制备，该反应步骤收率高，且操作简单，由此引入硝基反应步骤短。

但是该合成路线仍然没有避免拆分问题，即化合物5到化合物12仍然采用手性拆分，浪费一半异构体。 

第二类是使用不对称催化剂。用此类催化剂的优势在于可以通过对催化剂的选择，实现主要产物为目标异构体，控制另一目标异构体的产生。该类策略报道的路线如专利WO2005100580A1，2005-10-27报道以异戊醛和氰基乙酸乙酯为原料，制备到中间体2-异丁基-1,4-丁二腈，并通过选择性酶催化水解得到具有手性的中间体（化合物15），在保护羧基，还原等步骤得到普瑞巴林，其合成路线如下所示： 

由以上合成路线可知，该合成路线虽然使用了酶催化的氰基不对称水解。由于酶的专一性可以得到光学纯度高的中间体15，对于对于另一异构体，该酶不会使其水解。该文献报道了消旋化的方法，使其转化成中间体14，在继续不对称水解制备到中间体15。如此反复循环利用，可以避免中间体的浪费，可以使得收率理论上达到100%。

但是该合成路线的反应条件过于苛刻，在制备中间体14时使用到剧毒试剂氰化钾。在酶催化反应的步骤，文献报道的收率为17.5-38.6%，并没有使中间体14完全转化成15.虽然有返工工序使得消旋后，继续酶催化水解，但是后续工序复杂。 

此外，文献[J]. Organic Orocess Research ＆Development,(1997), 1(1), 26-38报道以异戊酸为原料，先制备成酰氯，再和手性试剂发生酰氯的亲核取代反应制备到手性中间体19，在低温下利用羰基α为弱酸性制备成对应的碳负离子，和溴代乙酸苄酯发生亲核取代反应制备到中间体20。由于此步骤为不对称取代反应，在此引入手性中心。在经过羧基还原反应，酯化反应，重氮化反应、重氮化合物还原反应制备到普瑞巴林。其合成路线如下所示： 

 

由以上合成路线可知，该工艺反应步骤长, 反应条件苛刻，不利于工业化生产。