[发明专利]一种控制“纳米粒”整体释放的渗透泵控释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种纳米粒的新的给药系统，具体涉及一种控制“纳米粒”整体释放的给药系统，特别涉及一种控制“纳米粒”整体释放的渗透泵控释制剂及其制备方法。

背景技术

随着纳米技术的发展，越来越多的纳米粒在给药系统中得到了广泛的应用，尤其是针对于一些吸收较差的药物分子，如难溶性药物、多肽蛋白质药物等。纳米粒是由天然或合成高分子材料制成的粒径在10-1000nm的固态胶体粒子，由于纳米粒的小尺寸效应，将能增加在肠道粘膜表面的粘附，增加吸收时间，以及增加细胞旁路转运。另有研究显示，一些纳米粒的材料本身具有较好的促进药物跨膜转运的能力，同时由于较小的粒径可以被肠道上皮细胞直接摄取而吸收，也可以被M细胞吞噬而吸收，从而提高药物的口服生物利用度。但是纳米粒的比表面积非常大，在胃肠道内的分散度也很大，导致药物的吸收很迅速，使得药物在很短时间内达到很高的血药浓度，在重复给药后，会出现严重的峰谷波动现象，导致副作用的发生。因此，研发能通过控制纳米粒在胃肠道内的暴露速率而减慢药物吸收速度的给药系统已引起本领域研究人员的关注。

传统的缓控释制剂主要是控制药物分子从制剂中释放的速度，从而减少血药浓度的峰谷波动现象，主要类型包括有骨架型、膜控型以及渗透泵等类型，其中渗透泵型缓释制剂对于药物释放的控制最为稳定，可以达到零级释放速率，使药物在体内的血药浓度更加平稳，增加有效性，降低毒性。所述渗透泵制剂可制成渗透泵片以及渗透泵胶囊等类型，而渗透泵片是最常见的剂型，有单室渗透泵片、双室渗透泵片以及多室渗透泵片之分，由于单室渗透泵片处方及制备工艺相对简单，所以应用广泛。但是对于难溶性药物或难吸收药物制成渗透泵片后，只能从体外释放速率上表现出零级释放特征，但是仍然不能解决体内吸收问题，而通过纳米技术可以显著提高这些药物的口服吸收。本发明拟结合纳米技术和渗透泵的优势既提高药物的口服生物利用度，又维持平稳的血药浓度。

已有报道针对微乳设计了缓释给药系统，如采用HPMC骨架来达到微乳的缓慢释放，从而延缓药物的吸收，但是缓释体系对于药物的释放控制不很稳定，前期释放较快，而后期释放又较慢，而且微乳可能与HPMC遇水后形成凝胶，将会影响HPMC缓释片遇水后分散成的微乳滴的大小，以致影响药物的吸收。中国专利CN1823743A和CN103054843A分别公开了一种含难溶性药物的自微乳化渗透泵控释制剂及其制备方法，但是微乳乳化后形成的是液滴，具有极大的变形性，而且具有和液体一样的流体动力学特征，而对于一些固态纳米颗粒，其核心完全是固体，它们的流体动力学特征与液体完全不同，试图通过渗透泵控制纳米颗粒的释放具有非常大的挑战性。

综上所述，实现控制“纳米粒”的整体释放对于拓宽难溶性药物及难吸收药物在口服药物领域的应用至关重要，本申请的发明人拟提供一种控制“纳米粒”整体释放的给药系统，采用渗透泵技术控制“纳米粒”整体以零级释放速率释放。

发明内容

本发明的目的在于克服目前纳米粒在口服应用中存在的问题，提供一种可控制“纳米粒”整体释放的缓控释体系，特别涉及一种控制“纳米粒”整体释放的渗透泵控释制剂及其制备方法。

本发明的含有纳米粒渗透泵制剂，可供口服，适于工业化生产；该制剂在水介质中能以零级释放速率将纳米粒子从渗透泵中释放出来，粒子粒径在10-1000nm，在促进药物吸收的同时也可减少血药浓度的峰谷波动。

本发明的控制“纳米粒”整体释放的渗透泵控释制剂，由载药纳米粒与渗透泵辅料组成内容物或片芯；内容物装入胶囊，在片芯或胶囊外包一层包衣膜，可以在膜上打至少一个小孔，或不打孔制备的制剂。

具体而言，本发明的控制“纳米粒”整体释放的渗透泵制剂，其特征在于含有药物、纳米粒材料、稀释剂、渗透压活性剂、助悬剂、粘合剂，制成片芯或颗粒装胶囊后，在外层包衣，包衣材料包括成膜材料和致孔剂组成，包衣后打孔；

本发明中，药物包含难溶性药物、多肽蛋白质药物等一些生物利用度较低的药物，所述难溶性药物主要属于目前已被普遍接受的生物药剂学分类系统分类Ⅱ和Ⅳ的难溶性药物；

所述难溶性药物选自100毫升的25℃的水中溶解度小于1克的药物，优选自免疫抑制剂或他汀和贝特类降血脂药，最优选自环孢素A、非诺贝特、辛伐他汀，特别优选环孢素A；

但必须指出的是药物本身的化学结构并不是影响本发明的渗透泵制剂性质的决定因素，本发明既适用于上述的难溶性药物，也适用于可制成纳米粒的多肽蛋白质药物。