[发明专利]头孢克洛及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及头孢克洛合成领域，特别地，涉及一种生物法合成头孢克洛的方法及由该方法合成的头孢克洛。

背景技术

头孢克洛化学名：该品为(6R，7R)-7-【(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基)】-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环【4.2.0】辛-2-烯-2-甲酸一水合物。头孢克洛是第二代口服头孢菌素。对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很强的杀灭作用。对不产酶金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2～4倍。可抑制所有流感嗜血杆菌，包括对氨苄西林耐药的菌株。

目前，国内外生产头孢克洛的工艺路线有化学法和生物法。目前国内主要采用化学法合成头孢克洛，国内采用生物法(酶法)的只有DSM合资的新华-肯孚公司。化学法以7-氨基-3-氯头孢烷酸(7-ACCA)为母核与苯甘氨酸(需对氨基进行保护)在四氢呋喃或乙腈等溶剂中进行缩合合成头孢克洛，再用DMF、2-萘酚等溶剂形成混合液对头孢克洛进行纯化制得头孢克洛原料药。化学法在四氢呋喃、乙腈等大量溶剂中进行合成，对有机溶剂的需求量大。反应过程剧烈，产物的纯度低，有机溶媒残留严重。“三废”的产生量较多，对环境污染严重。

生物法(酶法)以7-ACCA和苯甘氨酸甲酯(或其他衍生物)为底物利用青霉素酰化酶酶促合成头孢克洛。CN101090978A中提到在反应过程中加入7-ACCA和／或PGa，并将反应pH值优选为6.8～7.2。整个过程中虽然没有有机溶剂的加入，但产生的杂质较多，所得产物提纯工艺非常复杂。经过较长反应周期后转化率方可达到96％以上，如果缩短反应周期，转化率会大幅降低。

发明内容

本发明目的在于提供一种头孢克洛及其合成方法，以解决现有技术中酶法合成头孢克洛过程中杂质多，反应周期长，头孢克洛纯度低，头孢克洛分离提纯方法复杂的技术问题。

为实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种头孢克洛合成方法，在酶存在的情况下，7-ACCA与D-苯甘氨酸甲酯盐衍生物形成反应混合液进行反应生成头孢克洛，在头孢克洛析出之前，以纯度大于50％的头孢克洛作为晶种加入到反应混合液中。

进一步地，晶种浓度≥0.2％(w／v)。

进一步地，晶种浓度为0.5～5％(w／v)。

进一步地，晶种在反应混合液进行反应之前加入。

进一步地，晶种在反应混合液进行反应时加入。

进一步地，晶种在D-苯甘氨酸甲酯盐衍生物滴加完后加入到反应混合液中。

进一步地，D-苯甘氨酸甲酯盐衍生物为溶液，在反应开始后0～60分钟内以滴加的方式加完。

进一步地，D-苯甘氨酸甲酯盐衍生物在反应开始后0～30分钟内以滴加的方式加完。

进一步地，反应pH值为6.0～6.5，温度为9～17℃。

根据本发明的另一方面还提供了一种按上述方法制得的头孢克洛。

进一步地，头孢克洛HPLC含量大于99.6％。

本发明具有以下有益效果：

本发明提供的方法在反应前期加入头孢克洛作为反应的晶种，提高了反应效率，缩短了合成周期提高7-ACCA的转化率，并提高所得头孢克洛的纯度。

本发明提供的方法为酶法，反应过程中仅需酶催化而且以水为溶解相，无需任何有机溶剂，绿色环保，线路简单，产品收率高，纯度高。

除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照图，对本发明作进一步详细的说明。

附图说明

构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1是本发明优选实施例的所得头孢克洛的高效液相色谱(HPLC)图。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

在头孢克洛析出前加入头孢克洛作为反应的晶种，提高反应过程中头孢克洛的结晶速度，极大的缩短了反应周期。控制D-苯甘氨酸甲酯盐衍生物的添加方式，提高7-ACCA在反应体系中的溶解度，达到过饱和，提高产物的得率和纯度。

本发明包括以下步骤：在酶存在的情况下，7-ACCA与D-苯甘氨酸甲酯盐衍生物形成反应混合液进行反应得到头孢克洛，在反应混合液中加入晶种，晶种为头孢克洛。