[发明专利]抗OX-2/CD200的抗体及其用途

说明书

本申请是申请日为2007年1月11日、发明名称为“抗OX-2/CD200的抗体及其用途”的中国专利申请200780005048.X(国际申请号PCT/US2007/000711)的分案申请。

相关申请

本申请要求2006年1月12日提交的美国临时申请号60/758,426、2006年1月12日提交的美国临时申请号60/759,085和2006年5月18日提交的美国临时申请号60/801,991优先权，将这些申请完整引入本文作为参考。

技术领域

本公开涉及OX-2/CD200（本文中称作CD200）拮抗剂和在患有癌症或自身免疫病的受试者中耗尽或消除过表达CD200的细胞的方法。治疗癌症的疗法提供了两种机理的组合。更特别地，本公开涉及使用疗法治疗癌症，所述疗法:（1）干扰CD200和它的受体之间的相互作用以阻断免疫抑制，从而促进癌细胞的消灭；和/或（2）（a）通过抗体依赖性细胞毒性或补体介导的细胞毒性或通过（b）使用包括CD200靶定部分的融合分子靶定细胞直接杀死癌细胞。本公开还涉及通过疗法治疗自身免疫疾病的方法，所述疗法增加CD200阳性免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性和/或补体介导的细胞毒性。

背景

多种机理在身体对疾病状态（包括癌症）的应答中起作用。例如，CD4⁺T辅助细胞通过为效应细胞提供刺激因子而在针对多种恶性肿瘤的有效免疫应答中起关键作用。认为细胞毒性T细胞是消灭癌细胞最有效的细胞，并且T辅助细胞通过分泌Th1细胞因子如IL-2和IFN-γ而引发细胞毒性T细胞。在多种恶性肿瘤中，已经表明T辅助细胞与在健康个体中发现的细胞相比具有改变的表型。一种突出的改变的特征是降低的Th1细胞因子产生和偏向于产生Th2细胞因子（见例如，Kiani,等人,Haematologica88:754-761(2003);Maggio,等人,Ann Oncol13Suppl1:52-56(2002);Ito,等人,Cancer85:2359-2367(1999);Podhorecka,等人,Leuk Res26:657-660(2002);Tatsumi,等人,J Exp Med196:619-628(2002);Agarwal,等人,Immunol Invest32:17-30(2003);Smyth,等人,Ann Surg Oncol10:455-462(2003);Contasta,等人,Cancer Biother Radiopharm18:549-557(2003);Lauerova,等人,Neoplasma49:159-166(2002).)。已经表明使细胞因子偏向于Th1谱可以增强T细胞的抗肿瘤效果（见Winter,等人,Immunology108:409-419(2003);Inagawa,等人,Anticancer Res18:3957-3964(1998).)。

肿瘤细胞能够驱动T辅助细胞的细胞因子表达从Th1偏向Th2的潜在机理包括分泌细胞因子如IL-10和TGF-β以及表达与免疫系统的细胞相互作用的表面分子。CD200已经与免疫抑制有关，CD200是在树突细胞的表面上表达的一种分子，其与免疫球蛋白基因家族的分子有高度同源性(Gorczynski等人,Transplantation65:1106-1114(1998))。已经表明例如表达CD200的细胞可以抑制Th1细胞因子生产的刺激。

尽管免疫细胞可以帮助攻击和消除癌细胞，但是在一些情况中，如在自身免疫疾病、变态反应和组织或器官移植物排斥中，免疫系统可以引起疾病。为了抑制此类情况中有害的免疫反应，可以对患者施用免疫抑制剂，如皮质类固醇和细胞因子拮抗剂。然而，这些一般的免疫抑制可以引起不希望的副作用，包括细胞毒性和对感染的抗性降低。从而，需要备选的，可能更特异的治疗自身免疫的方法。