[发明专利]3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种甲磺酸伊马替尼中间体3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的制备方法。

背景技术

3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮是制备甲磺酸伊马替尼的一种重要中间体。甲磺酸伊马替尼是由瑞士诺华公司研制，分别于2001年和2002年获得FDA批准上市，用于治疗慢性骨髓性白血病和胃肠基质肿瘤，该药的化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐。

现有的制备3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的方法，归纳起来有以下路径：

专利CN102603710A采用的即是此种方法，该方法的缺点是：需先用N,N-二甲基甲酰胺制备反应活性较高的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，而N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的制备过程中，需要用到(COCl₂)₃、硫酸二甲酯等有很大危险性的原料，并且以N,N-二甲基甲酰胺为起始原料，反应制备3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的总收率也比较低，一般在53-67%，工艺过程中用到多种试剂，增加了回收利用的难度。

此种方法的缺点是：反应时间需要在16h以上，反应过程中用到原料较多，不利于后期回收利用，对环境有很大的影响，反应收率也很低，一般在64%。

专利CN102276518A采用的是此种方法，该反应以金试剂为原料在醇钠的溶液中反应，该方法所用金试剂价格较贵，原料不易得，且反应需要加热回流过夜，耗能较高。

发明内容

为了克服上述技术中存在的不足之处，本发明的目的是提供一种3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的制备方法，该制备方法反应条件宽松，反应时间较短，合成过程简单，成本低，无需大量溶剂，对环境友好，收率较高，催化剂ZSM-5对设备无腐蚀性，反应后容易过滤，催化剂可回收利用多次，有很大的经济性和环境效益。

本发明所述的3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的制备方法，包括以下步骤：

（1）N,N-二甲基甲酰胺中加入3-乙酰基吡啶，搅拌，然后加入催化剂ZSM-5进行反应；

（2）反应完毕后进行热过滤；

（3）滤液降温后再过滤，再过滤得到的固体相重结晶，即得3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮。

其中：

步骤（1）中3-乙酰基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1.2-1.5。3-乙酰基吡啶价格比N,N-二甲基甲酰胺高，为使3-乙酰基吡啶反应完全，需要N,N-二甲基甲酰胺适度过量，过量一定程度之后，对收率的提高就没有太大的作用，反而会增加回收的难度。

步骤（1）中催化剂ZSM-5为市购，用量为3-乙酰基吡啶质量的3%～7%。催化剂用量少于3%，产品收率会有降低，多于7%之后，收率没有明显提高。

步骤（1）中反应温度为90-120℃，反应时间为2-4h。反应时间较短，无需过夜，耗能低；该反应无需大量溶剂，反应过程中用到原料较少，原料价格较低，且所用原料的危险性较小，后处理简单，对环境友好。

步骤（2）中热过滤的温度为90-150℃。

步骤（2）中热过滤后得到的固体相催化剂采用550℃-650℃煅烧1～3h活化。催化剂ZSM-5对设备无腐蚀性，反应后容易过滤，过滤后得到的固体相催化剂采用550℃煅烧1～3h活化，活化后的催化剂能够重新使用，催化剂可多次回收利用，降低了成本，且避免了复杂的后处理过程，具有很大的经济效益和环境效益。

步骤（3）中降温条件为：降温至15-25℃。步骤（3）中重结晶温度为0-110℃。

步骤（3）中的重结晶优选为用甲苯重结晶，因为甲苯对重结晶产品的纯度和收率有较好的效果。甲苯与固体相的用量比优选为15-20：1，甲苯以mL计，固体相以g计。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

（1）本发明所述的制备方法反应条件宽松，合成过程简单，反应时间较短，无需过夜，耗能低，且收率较高，收率大于89%；

（2）该反应无需大量溶剂，反应过程中用到原料较少，原料价格较低，且所用原料的危险性较小，后处理简单，对环境友好；