[发明专利]用于抗肿瘤药物的对硝基芳甲基克里唑替尼缺氧激活前药

说明书

技术领域：

本发明涉及新型抗肿瘤药物对硝基芳甲基克里唑替尼缺氧激活前药（7-乙基-10-对硝基苄氧基克里唑替尼，简称对硝基苄基克里唑替尼，HAP-Crizotinib）的制备方法，以及它们对人体癌症尤其是肝癌的治疗作用。

对硝基芳甲基克里唑替尼的优势在于它可以特异性地在肿瘤组织内缺氧微环境下激活，转化为对有细胞毒性的药物。

与克里唑替尼相比较，对硝基芳甲基克里唑替尼具有较高的肿瘤靶向性和较低的毒副作用。

背景技术：

抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼，又名克里唑蒂尼，化学名称为：

3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺，分子式为：

克里唑替尼是一个多激酶抑制剂，可以抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)、肝细胞生长因子受体(c-MET、HGFR)和酪氨酸激酶受体(RON)的活性，进而阻断表达这些激酶的肿瘤细胞的增殖、诱导其凋亡，达到抑制肿瘤生长的目的（Ou SH.Crizotinib:a novel and first-in-class multitargeted tyrosine kinase inhibitor for the treatment of anaplastic lymphoma kinase rearranged non-small cell lung cancer and beyond.Drug Des Devel Ther.2011;5:471-85.）。

研究发现多种肿瘤细胞阳性表达上述激酶。

例如肝癌患者中，与周围正常肝脏组织相比较，30-100%的肝癌组织高表达c-MET，提示抑制c-Met将是一个有希望的治疗靶点（Goyal L,et al.Targeting the HGF/c-MET Pathway in hepatocellular carcinoma.Clinical Cancer Research2013;19:2310-8.）。

抑制c-MET的活性显著抑制了肝癌肿瘤的生长（You H,et al.c-Met represents a potential therapeutic target for personalized treatment in hepatocellular carcinoma.Hepatology2011;54:879-9）。

胃癌细胞也高表达c-MET，因此，克里唑替尼通过抑制c-MET的活性达到抑制胃癌生长的目的（Okamoto W,et al.Antitumor action of the MET tyrosine kinase inhibitor crizotinib(PF-02341066)in gastric cancer positive for MET amplification.Mol Cancer Ther2012;11:1557-64.）。

最为显著的例子是克里唑替尼显著抑制了ALK阳性的非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)细胞的生长，并且在临床试验中，它显著提高了ALK高表达和基因重排的晚期NSCLC患者的生存率(Helen Y Z,et al.Cancer Res.,2007,67(9),4408-4417)。

2011年8月26日克里唑替尼被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗晚期非小细胞肺癌，是目前唯一一种治疗该类疾病的药物。

然而，做为全球首个口服用ALK抑制剂，克里唑替尼最常见不良反应（≥25%）是视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，水肿和便秘。

肝功检查曾经发现服用克里唑替尼的患者ALT和总胆红素同时升高，如果这些指标持续升高，需要暂时停止，减低剂量，或永远终止服用。

同时耐药情况的出现严重限制了其临床应用；另外，克里唑替尼溶液在常温下不稳定，水溶性较差，在水性介质中，从pH1.6～pH8.2范围内，克里唑替尼溶解度从大于10mg/mL减低至小于0.1mg/mL。

因此，为了降低克里唑替尼的毒副作用和严重不良反应，增加肿瘤靶向性，提高其稳定性和水溶性，增加其生物利用度，我们对克里唑替尼进行了结构修饰以期得到具有较高生物活性和稳定性的克里唑替尼衍生物。

发明内容：

本项发明针对的是几乎所有人类实体肿瘤内包含的缺氧微环境而研发的一种新型克里唑替尼缺氧激活前药。