[发明专利]用于抗肿瘤药物的对硝基芳甲基克里唑替尼缺氧激活前药

权利要求书

1.一种用于抗肿瘤药物的对硝基芳甲基克里唑替尼缺氧激活前药，其化学名称为：5-（1-（1-（4-硝基芳甲基）哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）-3-（（R）-1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-2-胺；

化学结构式为：

Y=H,F,Cl,Br,R,OR,SR,CN,CONH₂,COR,COOR,CF₃,SO₂R,NO₂or

R为C1-C6脂肪集团或芳香集团。

2.如权利要求1所述的对硝基芳甲基克里唑替尼缺氧激活前药，其特征在于利用对硝基芳甲基化修饰剂，在碱性条件下，与克里唑替尼(Crizotinib)进行反应，使其对硝基芳甲基化，制得克里唑替尼缺氧激活前药——对硝基芳甲基克里唑替尼(HAP-Crizotinib)。

3.如权利要求1所述的对硝基芳甲基克里唑替尼缺氧激活前药的制备方法，其特征在于将对硝基芳甲基化修饰剂和克里唑替尼溶于溶剂中，25℃下加入碱，加完后25℃搅拌3小时；加水萃取，分出有机相，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到粗产品用二氯甲烷和异丙醚重结晶，过滤得到纯品为黄色固体，即为对硝基芳甲基克里唑替尼。

4.如权利要求1所述的对硝基芳甲基克里唑替尼缺氧激活前药的制备方法，其特征在于所使用的对硝基芳甲基化修饰剂可以是对硝基芳甲基氯化物、溴化物、碘化物或者甲磺酸芳甲酯；对硝基芳甲基化修饰剂与克里唑替尼的摩尔比可以为1.0-1.8；所使用的碱可以是碳酸钾、二异丙基乙胺、碳酸钠和三乙胺；溶剂可选用乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃和乙腈。

5.如权利要求1或2所述的对硝基芳甲基克里唑替尼缺氧激活前药，其特征在于利用对硝基溴化苄为修饰剂，与克里唑替尼进行反应制得，其化学名称为：

5-（1-（1-（4-硝基苄基）哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）-3-（（R）-1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）吡啶-2-胺；简称对硝基苄基克里唑替尼或4-硝基苄基克里唑替尼；

化学结构式为：

6.如权利要求5所述的对硝基苄基克里唑替尼缺氧激活前药，其特征在于对硝基苄基克里唑替尼的核磁氢谱如下：

¹HNMR(600MHz,DMSO-d⁶)δppm8.22(dt,J=9.0,1.8Hz,2H),7.98(s,1H),7.75(d,J=1.5Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.57(dd,J=9.0,4.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(t,J=9.0Hz,1H),6.90(d,J=1.8Hz,1H),6.08.(q,J=6.6Hz,1H),5.65(s,2H),4.11_4.16(m,1H),3.66(s,2H),2.88(d,J=11.4Hz,2H),2.19(td,J=10.8,3.0Hz,2H),1.94_2.01(m,4H),1.80(d,J=6.6Hz,3H)。

7.如权利要求5所述的对硝基苄基克里唑替尼缺氧激活前药的制备方法，其特征在于工艺条件如下：

对硝基苄基修饰剂选用对硝基溴化苄，用量为1.0-1.8摩尔；碱的品种选用三乙胺，用量为1.0-2.5摩尔；对硝基溴化苄与三乙胺用量比例优选为0.75:1；溶剂选用二氯甲烷，用量为（5-20）ml/g克里唑替尼；反应温度优化为25℃，时间3小时。

8.如权利要求5或7所述的对硝基苄基克里唑替尼缺氧激活前药的制备方法，其特征在于工艺条件如下：

对硝基苄基修饰剂选用对硝基溴化苄，用量为1.5摩尔；碱的品种选用三乙胺，用量为2摩尔；对硝基溴化苄与三乙胺用量比例优选为0.75:1；溶剂选用二氯甲烷，用量为15ml/g克里唑替尼；反应温度优化为25℃，时间3小时。