[发明专利]制备福沙匹坦二甲葡胺中间体的方法

说明书

本发明属于医药生产技术领域，涉及一种福沙匹坦二甲葡胺中间体的制备方法。该技术方案具体为3‑氯甲基‑1,2,4‑三唑啉‑5‑酮与膦酰化试剂在碱的催化下发生膦酰化反应；在碱作用下，膦酰化反应所得产物与[2R‑2α(R),3α]‑2‑[1‑[3,5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑(4‑氟苯基)‑3‑吗啉盐酸盐反应生成目标化合物。该技术方案中所述膦酰化反应，操作简单，反应条件温和，收率高，纯度好，后处理简单高效；所选原料理化性质稳定，方便控制，价廉易得，具有较大的实施价值，适合工业化大生产。

技术领域

本发明属于医药生产技术领域，涉及一种[3-[(2R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基]膦酸二苄酯的新制备方法，该化合物为重要的医药中间体，用于制备止吐药福沙匹坦二甲葡胺。

背景技术

福沙匹坦二甲葡胺(fosaprepitant dimeglumine，商品名Emend)，该药由默克公司研制，用于治疗化疗引起的急性和延迟性恶心及呕吐。CAS号：265121-04-8，结构式如下所示：

福沙匹坦二甲葡胺关键中间体，即[3-[(2R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基]膦酸二苄酯（式Ⅲ）

该化合物是一种重要的医药中间体，该化合物的制备方法在专利US20110130366，WO2010018595A2，CN102558232A，CN103030668A及J.Med.Chem.2000,43,1234-1241中均有报道，但是文献报道的合成方法都是将阿瑞匹坦在碱的作用下与磷酰化试剂反应生成此关键中间体。此种方法所用阿瑞匹坦价格昂贵，而且以阿瑞匹坦为原料进行磷酰化反应的条件苛刻，易引入杂质，收率较低，增加了反应的处理难度，不适合工业化生产。

发明内容

为了克服现有技术存在的缺陷，本发明提出了一条全新的制备福沙匹坦二甲葡胺中间体的方法。

本发明中所指的福沙匹坦二甲葡胺中间体即为式Ⅲ所示的化合物。

该式Ⅲ化合物的制备方法，所述方法包括:

步骤一：3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮与膦酰化试剂在碱的催化下在溶剂中发生膦酰化反应；

步骤二：在碱的作用下，将步骤一所得产物与[2R-2α(R),3α]-2-[1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-3-吗啉盐酸盐在溶剂中生成式Ⅲ化合物。

上述3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的结构如式Ⅰ所示，即为：

上述[2R-2α(R),3α]-2-[1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-3-吗啉盐酸盐的结构如式Ⅱ所示，即为：

上述制备方法中，所述步骤一所用的膦酰化试剂选自二苄基磷酰氯，焦磷酸四苄酯中的一种或两种；更优选的是，所述的膦酰化试剂为二苄基磷酰氯。

上述制备方法中，所述步骤一中3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮与膦酰化试剂的摩尔比较佳的为1:1.1～1.2。

上述制备方法中，所述步骤一所用的碱选自六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、六甲基二硅氮烷锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、戊醇钠、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、二异丙基氨基钾、二乙基氨基锂、丁基锂中的一种或几种；更优选的是，所述的碱为六甲基二硅氮烷钠。