[发明专利]制备福沙匹坦二甲葡胺中间体的方法

权利要求书

1.一种制备式Ⅲ化合物的方法,

所述方法包括:

步骤一：3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮与膦酰化试剂在碱的催化下在溶剂中发生膦酰化反应，所用的膦酰化试剂为二苄基磷酰氯；

步骤二：在碱的作用下，将步骤一所得产物与[2R-2α(R),3α]-2- [1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-3-吗啉盐酸盐在溶剂中反应生成式Ⅲ化合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一中3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮与膦酰化试剂的摩尔比为1:1.1~1.2。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一所用的碱为六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、六甲基二硅氮烷锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、戊醇钠、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、二异丙基氨基钾、二乙基氨基锂、丁基锂中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一中3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮与碱的摩尔比为1:2.2。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一中所用的反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中[2R-2α(R),3α]-2- [1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-3-吗啉盐酸盐与3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的摩尔比为0.8~1:1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中所用的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、戊醇钠、氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、DMAP、DIPEA、2,6-二甲基吡啶中的一种或几种。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中[2R-2α(R),3α]-2- [1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-3-吗啉盐酸盐与碱的摩尔比为1:1.1。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、DMSO、DMF中的一种或几种。