[发明专利]一种制备手性N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种由化学反应和生物转化反应相结合技术制备手性N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的方法，属于制药工业生物技术领域。

背景技术

3-羟基哌啶衍生物，尤其是手性N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶是一类在医药领域具有重要研究价值的化合物。它是重要药物中间体，被广泛的应用于镇痛、抗精神病、抗肿瘤等药物的合成。

目前，制备手性N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的方法主要有化学拆分法和生物转化法。

化学拆分法，如下所示：

主要是将外消旋的3-羟基哌啶在手性酸的作用下成盐析出得到手性的盐，然后游离上保护基得到手性N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，该方法存在拆分收率低、操作繁琐、成本高昂的缺点。

生物转化法，如下所示：

是利用磨碎的野生胡萝卜的根为生物催化剂，将N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮还原得到(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，该方法存在催化剂大量获得困难以及产物光学纯度不够高问题，导致反应效率太低、生产成本过高，很难被应用于工业化生产中。

发明内容

为了克服现有技术所存在的上述缺陷，本发明旨在提供一种由化学反应和生物转化反应相结合技术，以外消旋的3-羟基吡啶为原料制备手性N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的方法，以满足工业化生产要求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术路线如下：

制备手性N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的方法，包括如下步骤：

a)将外消旋的3-羟基哌啶与二碳酸二叔丁酯反应，生成外消旋的N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶；

b)在氧化剂作用下，将外消旋的N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶氧化为外消旋的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮；

c)将外消旋的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮用手性酮还原酶还原为手性N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。

进一步说，步骤a)所述反应推荐在水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的至少一种溶剂下进行，以水为最佳。

进一步说，步骤a)所述反应推荐在0～50℃反应1～24小时，以在室温下反应8～16小时为最佳。

进一步说，步骤b)所述的氧化剂选自高锰酸钾、重铬酸钾、吡啶三氧化铬、三氧化硫、2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物与次氯酸钠的复配物中的任意一种，以2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物与次氯酸钠的复配物为最佳。

进一步说，步骤c)是将外消旋的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮用R-酮还原酶还原为(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，或用S-酮还原酶还原为(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。

进一步说，步骤c)推荐在pH为6～8的水溶液中、于0～40℃下反应1～48小时，以在pH为7的水溶液中、于室温下反应20～28小时为最佳。

进一步说，所述的酮还原酶是由基因工程大肠杆菌通过发酵表达得到。

进一步说，所述的酮还原酶推荐以酶粉形式或含有酮还原酶的菌体形式或含有酮还原酶的细胞破碎液的形式加入，以酶粉形式或含有酮还原酶的大肠杆菌菌体形式加入为最佳。

进一步说，所述的R-酮还原酶为市场上可以购得的酮还原酶KRED234。

进一步说，所述的S-酮还原酶为市场上可以购得的酮还原酶KRED198。

与现有技术相比，本发明提供的方法可实现以外消旋的3-羟基吡啶为原料制得高光学纯度（>99%）的手性N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，而且原料价廉易得，反应条件温和，操作简单易行，大大降低了生产成本，具有极大的工业应用价值。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步详细、完整地说明，但本发明的保护范围不限于此。

实施例1

一、N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的合成

室温下，将100mL3-羟基哌啶加入反应瓶中，加入500毫升水，然后加入200克二碳酸二叔丁酯，搅拌12h，加入二氯甲烷萃取，所得二氯甲烷溶液直接用于下一步反应。

二、N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮的合成

室温下，向上述N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的二氯甲烷溶液中，加入500毫升水、5克2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物，用氢氧化钠溶液调pH值为9.0，搅拌下滴加入饱和次氯酸钠溶液100毫升，搅拌12h，分出二氯甲烷层，浓缩得到残余物直接用于下一步反应。

三、(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的合成