[发明专利]含白细胞介素37的药物、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，尤其涉及白细胞介素37在制药中的应用，具体涉及白细胞介素37及其生物学活性片段在制备用于治疗自身免疫或慢性非感染性炎症疾病的药物中的应用。

背景技术

自身免疫性疾病是由于机体针对正常存在于体内的物质和组织产生不适当免疫反应引发的，慢性非感染性炎症疾病的根本原因是致炎因子持续存在并且损伤组织，致炎因子引发各种免疫反应和自身免疫反应。细胞因子介导各种各样免疫反应，并在多种人类自身免疫性疾病和慢性非感染性炎症疾病的发病机制中起着关键的作用，主要包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、克罗恩病、银屑病、多发性硬化、哮喘、糖尿病、移植排斥、动脉粥样硬化、炎症性肠疾病、强直性脊柱炎、甲亢、乔本氏甲状腺炎和再生障碍性贫血。

细胞因子在上述人类自身免疫性疾病和慢性疾病发生和发展中起到重要作用，特别是，它们的多效性功能和协同作用的倾向，使它们成为重要的疾病治疗靶点。目前为止，经FDA批准的单细胞因子靶点药物，TNFα单克隆抗体能有效抑制II胶原蛋白所诱导的免疫反应及类风湿性关节炎的发生和发展。TNFα单克隆抗体对类风湿性关节炎的炎症治疗作用是通过抑制TNFα诱导的IL-1、IL-6、IL-8、IL-17、IFN-γ、GM-CSF、MCP-1等与类风湿性关节炎炎症相关细胞因子而实现。

类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种以慢性、进行性、侵袭性关节炎为主要表现的全身性自身免疫性疾病，其特征在于关节中滑膜的慢性炎症反应，滑膜组织表达大量并具有功能活性的炎性细胞因子，研究表明这些因子与RA的炎性反应、滑膜的增生、关节软骨的降解和关节旁骨的破坏密切相关。实验证明，炎症性因子IL-1、IL-6、IL-17、IL-15、IL-18、IL-33和TNFα促进RA的发生和发展，然而抑炎因子IL-10、IL-27、IL-35和TGF-β则已被证明延缓RA的发生，减轻RA的症状，阻延RA的病理发展。

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种自身免疫疾病，发病机制复杂，导致临床表现多样，表现多器官损害。细胞因子在SLE发病机制中有重要作用，在系统炎症、局部组织损害和免疫调节中起着关键作用（Jabcob N,Stohl W.,Arthritis Research&Therapy.2011,13:228,11），细胞因子产物及表达水平的失衡伴随SLE发展。研究报道显示，与健康者比较，SLE患者的IL-1、IL-2、IL-6、IL-17、IFN-α、IFN-γ、TNFα、BLyS高表达，其表达与疾病活动程度相关，而IL-10和抑炎因子TGF-β表达下降。

特应性皮炎或过敏性湿疹（Atopic Dermatitis/Atopic Eczema，AD/AE）是一种慢性炎症性皮肤疾病，复发频繁。AD/AE患者的IgE和嗜酸粒细胞显高水平，细胞因子在AE的细胞间复杂应答有着重要作用（Leung DYM.,J Allergy Clin Immunol.1999,104:S99–108）。Th2细胞介导的应答在AD发生发展中起着重要作用。研究表明，AD患者中Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-13、IL-31表达升高，Th1细胞因子IL-17、IL-22在AD急性期患者表达水平高，而IL-18在AD患者血清中表达显著升高，且IL-18与IL-12协同诱导Th1细胞、T细胞、B细胞和NK细胞分泌IFN-γ，随着IFN-γ表达升高IL-10受抑制，在AD患者PBMC中表达下降。IL-12拮抗IL-10的作用，使Th2细胞转化为Th1细胞。患者慢性病灶产生化学因子，如CCL5、CCL17、CCL17、CXCL9、CXCL10、CXCL11，招募和保持Th1细胞功能。

克罗恩病（Crohn's Disease，CD），也被称为节段性回肠炎综合征和局限性肠炎，是一种慢性、炎症性肠疾病，由Th1/Th17过度反应引起，而Th17更重要。克罗恩病发病机制早期关注IL-12介导IFN-γ产生的应答，而近年研究显示IL-23介导的Th17应答更重要，通过与自身免疫炎症过程相关的一系列明确的介质导致疾病发生。新的传导途径称为Th17应答，由T细胞产IL-17，导致多个器官系统的组织功能障碍（Steinman L.,Nature Medicine.2007,13(2):139-145）。