[发明专利]血液灌流用的细胞因子吸附剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于细胞因子吸附剂及其制备方法，特别是血液灌流用的细胞因子吸附剂及其制备方法。

背景技术

脓毒症（Sepsis）和脓毒症性休克（Septic Shock）患者的死亡率在25%-80%之间，有研究报道声称，即使在拥有最先进医疗技术的美国，其每年新增脓毒症患者亦超过75万，其中有超过21万患者死亡（Crit Care Med 2001;29:1303–1310）。

脓毒症是由一系列炎性、免疫细胞及其衍生的多种炎性介质、细胞因子、凝血物质、氧自由基等参与的，错综复杂且具有网络特征的生理-病理反应过程。在病情进展中，这种生理-病理反应过程放大被称为“炎症反应瀑布(Cascade)”，它使患者多个器官系统发生功能障碍或衰竭。TNF-α、IL-1α、IL-6和IL-8是内源性细胞调节因子，为激活细胞因子级联反应的主要初级细胞因子，是细胞因子爆发的中心。因此，有效地抑制TNF-a、IL-1α、IL-6和IL-8的水平有利于降低SIRS的病死率。在重症监护室（ICU）中，快速清除大量的细胞因子往往成为救治的关键。细胞因子的分子量在12～17KDa之间，因此常规的血液透析和腹膜透析对清除细胞因子基本无效。

血液吸附疗法主要依靠吸附剂直接吸附清除血液中的有毒成分和致病物质，达到净化血液，缓解或治疗疾病的目的。对一些重大疑难疾病，血液吸附疗法有很好的疗效，是临床上不可缺少的一种治疗手段。采用血液吸附治疗的方法可以快速去除细胞因子等炎性介质，如，美国CytoSorbents公司的Cytosorb?吸附剂【Young,et al. Pat.U.S.No.7875182;2011】利用交联苯乙烯骨架的疏水性和吸附剂特殊的孔结构有效吸附细胞因子。国内有将连续性血液净化用于临床的报道，但效果不明显【余晨等，肾脏病与透析肾移植杂志，2004,13(5):401】。

综上，有必要开发更多新的血液灌流用的细胞因子吸附剂。

发明内容

本发明要解决的技术问题之一是提供一种新的可血液灌流用的细胞因子吸附剂。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：血液灌流用的细胞因子吸附剂，包括作为吸附剂基质的亲水性载体和利用化学交联固定在所述载体表面的疏水性配基，其中疏水性配基为含有4－18个碳原子的长链对烷基苯胺及其衍生物。

较好的方案为含有4－18个碳原子的对烷基苯胺为对丁基苯胺、对辛基苯胺、对十二烷基苯胺、对十四烷基苯胺、对十六烷基苯胺、对十八烷基苯胺中的一种或几种。

更好的方案为亲水性载体是粒度为50-1500μm的纤维素微球、琼脂糖微球、聚乙烯醇微球中的一种或多种。

再好的方案为微球的粒度为50-150μm。

本发明血液灌流用的细胞因子吸附剂采用具有4－18个碳原子的长链对烷基苯胺及其衍生物作为疏水性配基，利用长链对烷基苯胺化合物与载体上的环氧基团通过共价键链接到载体上，长链烷基可以利用其疏水性和动态伸展性增加对细胞因子类致病物质的吸附能力。本发明中，配基可以是含有4－18个碳原子的对烷基苯胺化合物及它们的衍生物中的一种或多种的混合物，优选对丁基苯胺、对辛基苯胺、对十二烷基苯胺、对十四烷基苯胺、对十六烷基苯胺、对十八烷基苯胺及它们的衍生物中的一种或几种，更优选的是对十二烷基苯胺及其衍生物。

本发明血液灌流用的细胞因子吸附剂由具有良好生物相容性的亲水性载体和能捕获细胞因子的疏水性配基组成，血液相容性更好，安全性高，且能够相对特异性的吸附细胞因子。亲水性载体材料能提供更好的血液相容性，更适宜于作临床治疗的吸附剂载体；而吸附剂利用配基的疏水性捕获细胞因子，再通过载体上经过优化设计的适宜的孔径结构，能够相对特异性的吸附细胞因子，达到高效清除细胞因子的目的。使用本发明血液灌流用的细胞因子吸附剂进行血液灌流，细胞因子的清除率高，特别是可高效清除患者体内的IL-1α、IL-6、IL-8、TNF-α等细胞因子，其中对IL-6的清除率可达90%以上。

本发明要解决的另一技术问题是提供一种用于血液灌流的细胞因子吸附剂的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：制备血液灌流用的细胞因子吸附剂的方法，所述血液灌流用的细胞因子吸附剂包括作为吸附剂基质的亲水性载体和利用化学交联固定在所述载体表面的疏水性配基，其中所述疏水性配基为含有4－18个碳原子的对烷基苯胺及其衍生物，方法包括以下步骤：

步骤一：2-氯-N-(4-烷基苯胺)乙酰胺的合成