[发明专利]即释片形式的包含1H-喹唑啉-2,4-二酮AMPA受体拮抗剂的制剂及其制备方法

说明书

本申请为2010年12月21日提交的申请号为PCT/US2010/061553、发明名称为“即释片形式的包含1H-喹唑啉-2,4-二酮AMPA受体拮抗剂的制剂及其制备方法”的国际申请的分案申请，该国际申请于2012年8月21日进入中国国家阶段，申请号为201080064398.5。 

发明领域

本发明涉及包含1H-喹唑啉-2,4-二酮AMPA受体拮抗剂的药物制剂。更具体地讲，本发明涉及包含该化合物的即释制剂。 

发明背景

WO 2006/108591和等同的美国申请US 11/911,040记载了1H-喹唑啉-2,4-二酮及其在治疗涉及改变的AMPA受体功能或AMPA受体介导的神经元损伤的任何病理、病症或临床状况中的应用，上述两篇专利申请均全部(特别包括实施例)引入本文作为参考并用于所有目的。更具体地讲，记载了式(I)的化合物及其盐： 

其中 

R¹代表CF₃、CHF₂、CH₂F、CH₃CHF-、CH₃CF₂-、乙基或异丙基，且 

R²代表被一个或多个取代基取代的烷基，所述的取代基选自卤素、硝基、氰基、酰基、羟基、氧代(=O)、烷氧基、环烷氧基、酰氧基、烷氧基 羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基，或者 

R²代表被一个或多个取代基取代的杂环基烷基，所述的取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基，或者 

R²代表被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自氰基、羟基、烷烃二基、烯烃二基、烷氧基、羟基烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基，或者 

R²代表任选地被一个或多个取代基取代的杂环基，所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰基、烷氧基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基，并且杂环通过碳原子连接到苯基环上。 

包含上述药物种类中的一个或多个成员的制剂需要即释，从而在服用该药物种类中的一个或多个成员之后提供迅速的吸收。即释制剂在制药技术中是已知的。然而，一种制剂不能应用于所有药物，这是因为必须针对每一个活性成分或每一类活性成分单独设计制剂。不能推算或大体预测特定的药用物质(药用物质种类)在与一种或多种即释赋形剂结合时的行为。一方面的即释材料和另一方面的活性成分之间的相互作用能够影响药物释放以及制剂的制备和贮存性质。由前述的药物种类带来的特殊困难在于设计出一种能够形成不易破碎的粘合片剂的组合物。由前述的药物种类带来的另一个特殊困难在于设计出一种能够形成表现出令人满意的脆度和/或硬度范围的片剂的组合物。由前述的药物种类带来的另一个特殊困难在于设计出一种可在片剂中达到需要的高水平载药量的组合物。 

因此，特别需要提供能够具有相对高的载药量和能够粘合的片剂。 

发明概述

根据本发明，提供了包含式(I)的化合物或其盐和羟丙基纤维素的片剂。 

本发明的另一方面是包含式(I)的化合物或其盐、羟丙基纤维素和崩解剂的片剂。 

按片剂的重量计，不计算任何包衣，活性成分(化合物或盐)的量可以是从2.5%至30%，例如从5%至27.5%，例如5%-26%。在一个实施方案中，活性成分的量是从20%至26%。 

按片剂的重量计，不计算任何包衣，羟丙基纤维素的量可以是从2%至10%，例如从3%至8%，例如4%-7%或者3%-5%。 

在一些实施方案中，片剂进一步含有水不溶性填充剂和水溶性填充剂。 

在一个方面，本发明提供了通过湿法制粒制备片剂的方法，其特征在于内相成分包含羟丙基纤维素和式(I)的化合物或其盐。