[发明专利]一种Pep-1肽修饰的脑胶质瘤靶向纳米递药系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于肿瘤靶向与缓释给药系统技术领域，涉及一种胶质瘤归巢肽修饰的靶向纳米递释系统，具体涉及一种新型多肽修饰聚合物纳米粒载紫杉醇的脑胶质瘤靶向纳米递释系统及其制备方法。

背景技术

脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，约占所有原发性神经系统肿瘤的80％。胶质瘤恶性程度高，预后非常差，治疗效果不理想，目前针对恶性肿瘤的治疗手段主要有手术治疗、化学治疗、放射治疗等，其中化学治疗是临床中应用非常普遍的治疗方法，但绝大部分化疗药物不仅会杀死肿瘤细胞，还会破坏正常组织与细胞，产生较为严重的毒副作用。因此，利用聚合物纳米粒作为药物载体，是降低化疗药物毒副作用，提高药物疗效的最为有效的手段之一。

研究表明，血脑屏障的存在对于维持脑内环境的稳定有着重要的作用。它是由紧密连接的毛细血管内皮细胞、基底膜以及嵌入其中的周细胞、外围的星形胶质细胞共同组成的一种屏障结构，这种结构严重阻碍了脑胶质瘤治疗药物向肿瘤部位的递送，包括98%的小分子药物和100%的大分子药物。但是一些内源性的配体可通过结合特定受体，利用受体介导的转运过程，跨过血脑屏障，到达脑内。所以，通过受体介导转运的纳米递药系统为脑胶质瘤治疗提供了一条颇具潜力的途径。

Pep-1(CGEMGWVRC)是一段由噬菌体展示技术筛选出来的线性多肽。研究显示，Pep-1可以透过BBB并特异性归巢于脑胶质瘤部位，在脑胶质瘤细胞表面白介素13α2受体(IL-13Rα2)介导下内化而被胶质瘤细胞摄取。因此，以Pep-1肽作为脑胶质瘤靶向递药系统的靶向功能多肽，具有非常大的应用潜力。

紫杉醇(Paclitaxel，PTX)是临床上广泛应用抗肿瘤药物，研究结果显示，PTX在体外对胶质瘤细胞具有很强的细胞毒性，但是临床试验发现其抗胶质瘤疗效却不明显。主要是由于PTX在体内难以透过血脑屏障和胶质瘤屏障，对胶质瘤无选择性。另外PTX水溶性差，临床上通过聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇以1:1的混合液溶解。但聚氧乙烯蓖麻油可促进组胺释放，常引起严重的过敏反应和其他毒性反应。

发明内容

本发明目的是，鉴于目前紫杉醇制剂存在的缺陷，提供一种胶质瘤归巢肽介导的靶向纳米递药系统及其制备方法，延长药物体内的循环时间，增加药物在脑胶质瘤部位的蓄积，提高抗胶质瘤疗效，降低毒副作用，达到靶向治疗增效目的。

本发明的目的还在于，针对胶质瘤靶向递药系统都存在功能单一的缺陷，以既能透过血脑屏障又能特异性归巢于脑胶质瘤的Pep-1肽为靶向功能头基，构建脑胶质瘤主动靶向递药系统，具体涉及一种新型多肽介导的胶质瘤靶向化疗药物递释系统及其制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案实现：Pep-1肽修饰的脑胶质瘤靶向纳米给药系统,是由以两亲性聚乙二醇-聚(乳酸-羟基乙酸)嵌段共聚物为载体材料制备的聚合物纳米粒、包载于该聚合物纳米粒中的紫杉醇及聚合物纳米粒表面修饰配体Pep-1多肽构成。采用Pep-1多肽作为靶向头基，聚(乳酸-羟基乙酸)聚合物为载体材料，通过两亲性聚合物连接Pep-1多肽构建脑胶质瘤靶向载体；所述的脑胶质瘤靶向载体再进一步包载紫杉醇，制成脑胶质瘤靶向纳米递释系统。

所述聚乙二醇-聚(乳酸-羟基乙酸)嵌段共聚物是由马来酰亚胺聚乙二醇-聚(乳酸-羟基乙酸)(Male-PEG-PLGA)和单甲氧基聚乙二醇-聚(乳酸-羟基乙酸)(MePEG-PLGA)组成，上述单甲氧基聚乙二醇重均分子量为2000～7000，马来酰亚胺聚乙二醇重均分子量为3000～5000，聚(乳酸-羟基乙酸)重均分子量为10000～40000。

所述Pep-1肽与马来酰亚胺聚乙二醇的摩尔比为1～10:1。

所述Pep-1肽的氨基酸序列为CGEMGWVRC。

Pep-1肽修饰的脑胶质瘤靶向纳米给药系统的制备方法，先将Pep-1肽与马来酰亚胺聚乙二醇-聚(乳酸-羟基乙酸)聚合物通过共价结合连接，再将连接反应后的材料与单甲氧基聚乙二醇-聚(乳酸-羟基乙酸)聚合物按照下述比例通过乳化/溶剂蒸发法或者溶剂扩散法制备成聚合物纳米粒，并将紫杉醇包载于所述聚合物纳米粒中。