[发明专利]一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及其中间体的制备方法。

背景技术

光动力学疗法（PDT）开创于二十世纪七十年代，近年来由于光敏物质等的发展和进步，已逐步成为治疗肿瘤的基本手段之一。5-氨基酮戊酸盐酸盐（5-ALA·HCl）是新一代光动力学治疗药物5-氨基酮戊酸（5-ALA）的盐酸盐，在临床上用于光化性角化病（Actinic Keratoses,AK）的治疗。

虽然5-氨基酮戊酸盐酸盐的结构简单，但其合成却颇具难度，尤其是可进行工业化生产的工艺。其主要的合成方法归纳如下：

1、以甘氨酸为原料，邻苯二甲酰胺化、酰氯化、缩合、脱羧、水解（J.Chem.Soc.（1954,1820））。

2、以呋喃甲胺为原料，邻苯二甲酰胺化、光氧化、还原、水解（EP607,952）。

3、以呋喃甲胺为原料，还原、邻苯二甲酰胺化、钌催化氧化、水解（EP483,714）。

4、以环氧氯丙烷为原料，盖伯瑞尔反应、溴化、氧化、缩合、水解、脱羧、水解（J.Org.Chem.（1959,556））。

5、以乙酰丙酸为原料，溴化、盖伯瑞尔反应、水解（Can.J.of Chem.（1974,3257）；Bull.De Soc.Chimi.de France（1956,1750））。

6、以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、氰化、还原、水解（Tetra.Lett.（1984,2977））。

7、以乙酰丙酸为原料，溴化、叠氮化、氢解（syn.Commun.（1994,2557））。

8、以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、缩合、亚硝化、还原、水（syn.（1999,568））。

9、以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、咪唑化、硝基甲烷取代、氢化还原（syn.（1999,568））。

从以上的合成路线来看：这些合成路线中有些路线太长，收率不高，设备投入大，即使原料价廉易得成本也不会太低（如路线4和路线8）；有些路线简短但使用的试剂污染大（如路线4和路线6）、安全性差（如路线6和路线7），或者原料价格过于昂贵（如路线2、路线3和路线9），或者操作的条件苛刻（如路线1和路线2）。最具工业化前景的是路线5，其反应路线短，原材料便宜，但该路线在工业化上的技术难题在于乙酰丙酸溴化酯化这一步，除了希望得到的5-位溴代的产物外，3-位溴代的产物比例也很高，此副反应无法通过控制反应条件来消除，其主要通过物理纯化方法分离提纯。现有技术主要通过柱层析或高真空精馏的方法进行分离，其成本较高，而且溴代物的刺激性很大，对操作人员会造成身体损害。

CN1490305A中公开了乙酰丙酸溴化酯化后的产物可以不经分离直接进行盖伯瑞尔反应，然后通过重结晶的方法纯化。但该方法的得率太低（7%，以乙酰丙酸计），而且要使用大量的价格昂贵的邻苯二甲酰亚胺钾盐，其生产成本并不低。

在生产实践中，经过大量的分析发现，所有的文献和专利方法都是物理方法，即通过柱层析或高真空精馏来除去3-位溴代的副产物，利用化学方法来除掉该副产物的方法还未见报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中的5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法中，3-位溴代的副产物经过柱层析或高真空精馏来除去，操作步骤繁琐且收率低的缺陷而提供了一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及其中间体的制备方法。本发明的制备方法工艺简单，容易操作，收率高，适合工业化大生产。

本发明提供了一种如式3所示的5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体化合物的制备方法，其包括下列步骤：

（1）有机惰性溶剂中，将如式1所示的化合物与液溴进行溴代反应；

（2）将步骤（1）的反应体系与碱混合，进行反应；

（3）步骤（2）反应结束后，不经后处理纯化，直接与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行盖伯瑞尔反应，制得如式3所示化合物；

其中，R为氢或C₁～C₄的烷基。

所述的C₁～C₄的烷基较佳地为甲基、乙基、正丙基、异丙基或丁基。