[发明专利]多支链聚合药物前体及其应用

说明书

本发明涉及多支链聚合药物前体及其应用。具体而言，本发明涉及一种具有式（I）结构的多支链聚合药物前体或其药学上可接受的盐，其对于哺乳动物受试者体内与拓扑异构酶I相关的疾病，尤其是哺乳动物受试者体内的实体肿瘤具有非常好的治疗效果。在与抑制癌细胞增殖的体外活性相当的情况下，在体内具有更合理的药物半衰期、滞留时间，大幅降低清除率，更有利于确定药物的给药方式，减少给药次数，有望开发成新一代抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种新的多支链聚合药物前体或其药学上可接受的盐及其应用。

背景技术

喜树碱（Camptothecin，CPT）是1966年从珙桐科植物喜树（Camptothecaacuminata）中提取的一种细胞毒性生物碱，具有明显的抗肿瘤活性，尤其对消化道肿瘤、白血病、膀胱癌等活性更强，后来也发现喜树碱及其衍生物都会对复制和转录等分子活动中DNA旋转和松弛所必需的拓扑异构酶产生抑制作用。喜树碱能稳定并形成一个可逆的酶-喜树碱-DNA三元化合物，即这种可分裂化合物的形成能防止拓扑异构酶反应分裂/组合周期过程中的重组步骤，而现有技术已经报道拓扑异构酶I抑制因子对于治疗HIV有效。但是由于其水溶性差而限制了其临床应用，喜树碱及其类似物具有下述结构：

这些具有喜树碱母体结构的衍生化合物均含有一个五元环基团，此五元环所带的内酯环E上有一个不对称中心，内酯环E含有一个20S-的结构。这个五元环基团还含有一个吡咯并[3,4-b]喹啉（环A、B和C）、一个共轭的乙酸吡啶（环D）和一个含有20-羟基的六元内酯（环E）。其中，A环在10-位和/或11-位可以被OH取代，还可以被直链或支链烷基或烷氧基取代，或通过杂原子（即O或S）与环相连。例如，10-羟基喜树碱、11-羟基喜树碱和10,11-二羟基喜树碱类似物都是天然产物，本领域技术人员采用已知方法就可以将其转换成各种含取代基团的喜树碱类似物。B环可以在7-位被直链或支链烷基、取代烷基、环烷基、烷氧基、苄基、氨基，氨基烷基、烷基氨基甲酸酯、烷基卡巴肼、苯基肼衍生物等取代。其它取代可能在C、D和E环中。具有代表性的喜树碱类似物包括喜树碱、拓扑替康（topotecan）、依立替康（CPT-11）、SN38和FL118等。参见US5004758；US4943579；USRE32518，其内容在此引入作为参考。由于这些衍生物大部分都不溶于水，因此，喜树碱最初是以水溶性羧酸酯的形式应用于临床实验的，这种羧酸酯的内酯环打开形成钠盐。尽管相对于喜树碱本身，这种钠盐有较好的水溶性，但它有较强的毒性，而且在机体内的抗癌性也很小，因此这种方法是不可取的。