[发明专利]一种3,4,5-三氟溴苯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药、农药中间体制备领域，具体涉及一种3,4,5-三氟溴苯的制备方法。

背景技术

3,4,5-三氟溴苯，CAS号为：138526-69-9，结构如式（Ⅰ）所示，是一种重要的化工中间体，广泛地应用于农药和医药领域，3,4,5-三氟溴苯所含有的碳溴键可以通过制备成格式试剂而实现各种官能化，进一步用于合成各种多氟取代的活性化合物。

WO2013041497A1公开了一种使用3,4,5-三氟溴苯作为原料合成具有组织蛋白酶C抑制剂的方法，该方法中3,4,5-三氟溴苯先转化为硼试剂，然后再与卤代芳香底物发生偶联反应，得到偶联产物。

Dhayalan,Vasudevan等人公开了一种以3,4,5-三氟溴苯作为原料合成一种手性酮-亚胺类型的席夫碱配体的方法（Tetrahedron:Asymmetry,24(9-10),543-547;2013），该方法中，3,4,5-三氟溴苯与镁和碘原位生成格式试剂，然后在与酮发生反应，生成醇类化合物，得到的醇类化合物继续反应得到席夫碱配体。

Christophe Heiss等人公开了一种3,4,5-三氟溴苯的制备方法（European Journal of Organic Chemistry,(3),447-451;2003），该制备方法以1,2,3-三氟苯作为起始原料，首先进行锂金属化反应，得到芳基锂化合物，然后再经过溴代反应得到相应的溴代多氟苯。该制备方法需要严格控制无水无氧，而且反应的区域选择性不好，存在副反应，产物中杂质较多。

发明内容

本发明提供了一种3,4,5-三氟溴苯的制备方法，该制备方法降低了生产成本，并且对环境污染小。

一种3,4,5-三氟溴苯的制备方法，包括如下步骤：

（1）将2,3,4-三氟苯胺分散于溶剂中，滴加溴素进行溴代反应，反应完全后，经过后处理得到2,3,4-三氟-6-溴苯胺；

（2）将亚硝酸钠溶解于硫酸中，搅拌条件下，滴加步骤（1）得到的2,3,4-三氟-6-溴苯胺，进行重氮化反应，得到重氮盐中间体；

（3）在次磷酸和铜催化剂的作用下，步骤（2）得到的重氮盐中间体发生脱氨基反应，反应完成后，经过后处理得到所述的3,4,5-三氟溴苯。

本发明中，以2,3,4-三氟苯胺作为起始原料，进行溴化反应，由于胺基的定位效应很强，溴代反应的区域选择性高，其他位置的溴代副反应少，提高了溴代产物的纯度和收率。

步骤（1）中，所述的溶剂可以为芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂或者水，作为优选，所述的溶剂为水、二氯甲烷和甲苯中的至少一种；作为进一步的优选，所述的溶剂为水，选用水做溶剂时，反应的收率更高，而且采用水时，对环境的污染更小。

步骤（1）中，作为优选，所述的溶剂为水，所述的后处理包括：保温1～2小时，静置分层，有机油层为2,3,4-三氟-6-溴苯胺，直接进入步骤（2）进行反应；

水层直接作为溶剂套用，用于分散2,3,4-三氟苯胺进行溴代反应。

所述的水相中含有未反应完全的溴素，更有利于反应的进行，因此，将水相进行套用后，收率有所提高，并且可以减少废水的排放。

作为优选，所述的溴代反应的温度为0～30℃；作为进一步的优选，所述的溴代反应的温度为0～10℃，当使用水作溶剂时候，温度低于0℃，反应效率极低，甚至有可能是反应液凝固；当温度高于10℃，杂质含量增加。

步骤（1）中，所述的溴素的用量不易过多，作为优选，所述的溴素与所述的2,3,4-三氟苯胺的摩尔比为1～1.5：1。

步骤（1）中，反应时间为1～2小时。

步骤（2）中，所述的亚硝酸钠用量不易过多，作为优选，所述的亚硝酸钠与2,3,4-三氟苯胺的摩尔比为1～1.5：1。

作为优选，步骤（2）中，所述的重氮化反应的温度为0～20℃；作为进一步的优选，所述的重氮化反应的温度为0～10℃，温度太高，会使所述的重氮盐中间体分解，并导致偶联等副反应增加，温度太低，会使反应效率降低。

作为优选，步骤（2）中，所述的硫酸为98%的浓硫酸，所述的浓硫酸与步骤（1）中所述的2,3,4-三氟苯胺的用量比为1.5～3ml：1g，98%的浓硫酸便宜易得，并且反应效率高。

步骤（2）中，反应时间为1～2小时。

步骤（3）中，所述的铜催化剂为CuCl、氧化铜、氧化亚铜、硫酸铜或铜粉等化合物；作为优选，所述的铜催化剂为CuCl，采用CuCl可以使反应的收率更高。