[发明专利]一种利用泰乐菌素发酵液生产无菌原料药泰乐菌素盐的方法

说明书

技术领域

本发明属于兽用抗生素提取、合成技术领域，特别是涉及一种利用泰乐菌素发酵液生产无菌原料药泰乐菌素盐的方法。

背景技术

泰乐菌素是由放线菌属弗氏链霉菌经发酵提取而得到的一种大环内酯类抗生素，有泰乐菌素碱、泰乐菌素磷酸盐和泰乐菌素酒石酸盐三种形态。泰乐菌素是一种禽、畜专用的高效、低残留抗菌促生剂。对鸡败血症、猪流行性肺炎等疾病有独特的疗效，且对禽、畜的生长具有明显的促进作用。泰乐菌素作为动物专用抗生素，避免了人畜共用抗生素易产生交叉耐药性的问题，用于防治猪、禽支原体病。

目前，根据相关文献报道，国内提取原料药泰乐菌素盐的生产工艺主要有3种。

第一种工艺主要是发酵液经过酸化、萃取、反萃取、固液分离和酸碱中和得到其盐类产品，存在的主要问题：

1）生产过程中使用了有机溶媒（包括乙酸乙酯，乙酸丁酯），造成产生的废水中含有有机溶媒，容易对环境产生污染。

2）萃取和反萃取的工艺周期长。以100m³的泰乐菌素发酵液为初始原料，经过提取、合成后得到其盐类产品，生产周期超过了96h。

3）提取收率低。采用该工艺，其提取的收率一般在75～80%。

4）提取过程中容易出现乳化现象。

5）生产成本较高。

第二种工艺是采用盐析的方法提取泰乐菌素，存在的主要问题是：

1） 生产过程中使用了大量的盐，使用后的盐无法回收并再次利用，并且容易污染环境。

2） 盐析收率低。

第三种工艺是采用膜过滤设备提取泰乐菌素，包括平板膜超滤、卷式膜纳滤和卷式膜超滤。存在的主要问题：

1）平板膜超滤设备易磨损，耐腐蚀性较差，使用寿命短，维护复杂，维护成本高。

2）卷式纳滤膜不适用于脱盐软化和高粘度滤液的处理。

3）选用纤维素作为卷式超滤膜使用寿命短，不耐高温，易受酸碱破坏。

另外，采用以上三种工艺得到的泰乐菌素盐是非无菌原料药，不能直接作为注射剂原料使用。

发明内容

 本发明的目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种有效提高提取收率，降低成本，缩短生产周期，减少环境污染，实现无菌原料药泰乐菌素盐稳定、高效生产的利用泰乐菌素发酵液生产无菌原料药泰乐菌素盐的方法。

为实现上述目的所采取的技术方案为：

一种利用泰乐菌素发酵液生产无菌原料药泰乐菌素盐的方法，其特征在于包括如下工艺步骤：

1）预处理：在搅拌状态下，将泰乐菌素发酵液升温至50～60℃，然后加入0.1～0.5%的工业用草酸或草酸钠或谷氨酸，调节pH至3～5，继续搅拌20～30min，之后用不锈钢金属网过滤，得到泰乐菌素滤液；

2）膜过滤：将过程1）得到的泰乐菌素滤液用管式多孔陶瓷膜过滤，过滤过程中，控制压力在1～1.2bar，滤液温度在50～60℃；

3）稀释、纳滤：将过程2）得到的滤液温度降至20～30℃，再加入纯化水稀释泰乐菌素，使其化学效价降低20～30%，之后通过纳滤膜；

4）结晶水洗：在搅拌状态下，将过程3）所得纳滤滤液降温至5～10℃，然后采用强碱弱酸盐或10%的氢氧化钠或氨水pH值至10～11，析出泰乐菌素晶体，静置1h，固液分离，所得固体泰乐菌素用纯化水水洗； 

5）酸碱中和、超滤和喷雾干燥：将质量浓度为10～30%的酸溶液加入到过程5）所得的泰乐菌素晶体中，搅拌均匀，调pH至5～6，然后进行超滤，超滤后的泰乐菌素盐溶液喷雾干燥。

所述过程1）中，调节pH采用质量浓度为20%的盐酸或硫酸。

所述过程1）中，不锈钢金属网的过滤精度为过滤精度为400～500μm。

所述过程1）中，经过不锈钢金属网过滤后的泰乐菌素菌渣采用pH为5～6为饮用水顶洗2次，所得滤液与泰乐菌素滤液合并，其中饮用水的用量为泰乐菌素菌渣重量的40～50%，采用质量浓度为20%的盐酸或硫酸调节pH。

所述过程2）中，膜过滤之前，用纯化水调节泰乐菌素滤液粘度≤4000cps。

所述过程2）中，管式多孔陶瓷膜的材质为三氧化二铝、二氧化硅或碳化硅，过滤精度为0.1μm。

所述过程3）的纳滤过程中，控制压力2～2.2MPa，滤液温度20～30℃，纳滤流速400～500L/h。

所述过程3）中，纳滤膜为芳香聚酰胺复合纳滤膜。

所述过程1和过程4）中的搅拌转速分别为10～30r/min和10～20r/min。