[发明专利]抗胆碱药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种作为抗胆碱剂的药物组合物，特别是涉及一种作为抗胆碱剂的包含格隆溴铵的药物组合物。 

背景技术

格隆溴铵，其英文名为Glycopyrronium Bromide或Glycopyrrolate，其典型的中文化学名为：(3RS)-3-[(2SR)-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓溴化物，典型的英文化学名为：(3RS)-3-[(2SR)-(2-Cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium bromide，其分子式为C₁₉H₂₈BrNO₃，分子量为398.3，其典型的化学结构式为： 

即，作为药用的格隆溴铵是(3R)-3-[(2S)-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓溴化物和(3S)-3-[(2R)-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓溴化物一组对映体。 

格隆溴铵为白色或几乎白色的结晶性粉末，易溶于水、甲醇、乙醇，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。 

CN101133021A(中国专利申请号200680006901.5，索塞，授权公告号CN101133021B)公开了格隆溴铵的结晶和纯化方法。包括格隆胺碱与溴甲烷在溶剂中的反应，其中对所述溶剂进行选择以便所述产物的非对映异构体中非对映异构体R,S和S,R的比例相对于非对映异构体R,R和S,S的比例占优势。并通过一个或多个控制结晶步骤分离所期望的非对映异构体。从该专利文献可见，在制备的后期阶段，将格隆胺碱(可简称为GP碱或GP碱杂质)在适宜的溶剂中与溴甲烷反应，得到格隆溴铵，基本操作过程是： 

本发明涉及的是作为药用的格隆溴铵，在与其对映体杂质一起描述并便于区别时，本发明作为药用的格隆溴铵亦可称为3R2S/3S2R格隆溴铵，而其另外存在的一对对映体杂质可称为3S2R/3S2S杂质或3S2R/3S2S格隆溴铵或者其它类似的称谓，正如CN101133021B说明书[0032]段所述的，本发明涉及的是作为药用物质的R,S/S,R格隆溴铵，而与相对的是两个构型分别为R,R和S,S的杂质，它们在本发明中可简称为R,R/S,S杂质或者称为赤型异构体或者称为R,R/S,S格隆溴铵。所述R,R/S,S杂质或者称为赤型异构体即是：(3RS)-3-[(2RS)-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓溴化物，英文名 (3RS)-3-[(2RS)-(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetyl)oxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium bromide，化学结构式为： 

除了R,R/S,S杂质外，根据上述CN101133021A及其它文献的制备方法，作为药用的格隆溴铵中还可能残余有微量的GP碱杂质。 

例如，CN103159659A(中国专利申请号201110426038.1，沈阳药科)公开了毒蕈碱受体拮抗剂格隆溴铵的制备方法，其特征在于：苯乙酮酸经格氏反应、酯化反应制得α-环戊基扁桃酸甲酯，再与N-甲基吡咯烷-3-醇经酯交换、季铵化反应制得格隆溴铵。 

以及例如，CN102627595A(中国专利申请号201210069208.X，徐奎)公开了格隆溴铵的制备方法，更具体地说，涉及富集高纯度(3R,2’S)和(3S,2’R)格隆溴铵以及合成方法中涉及到新的中间体的制备方法。据信该发明克服了现有技术存在收率低、污染大等缺陷，提供了一种收率高、环境污染小、纯化简便的制备式(I)的格隆溴铵的制备方法，该方法制备的格隆溴铵熔点为195℃～198℃。