[发明专利]固相合成布舍瑞林的方法有效

申请号：	201310557778.8	申请日：	2013-11-11
公开（公告）号：	CN103554229A	公开（公告）日：	2014-02-05
发明（设计）人：	沙乐;崔贞亮;孙慕懿;顾声隆;胡成良	申请（专利权）人：	宁波市三生药业有限公司
主分类号：	C07K7/23	分类号：	C07K7/23;C07K1/06;C07K1/04;C08F112/08;C08F212/08;C08F120/56;C08F8/30
代理公司：	上海申新律师事务所 31272	代理人：	竺路玲
地址：	315100 浙江省宁波***	国省代码：	浙江;33
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摘要：
搜索关键词：	相合成布舍瑞林方法
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【权利要求书】：

1.一种固相合成布舍瑞林的方法，其特征在于，步骤包括：

步骤1，提供如结构式（I）乙胺基载体树脂EtNH-Supporting Resin；

其中，polymer为任意可用于固相合成多肽的树脂聚合物中的一种或几种；

步骤2，以所述乙胺基载体树脂为固相合成多肽树脂，偶联Fmoc-Pro-OH，脱除保护基，得到NH₂-Pro-EtHN-Supporting Resin；

步骤3，NH₂-Pro-EtHN-Supporting Resin与Fmoc-Arg(PG1)-OH偶联得到NH₂-Arg(PG1)-Pro-NHEt-Supporting Resin；其中，PG1为Arg侧链保护基团；

步骤4，依次偶联布舍瑞林肽链中的其它氨基酸，得到Pyr-His(PG6)-Trp(PG5)-Ser(PG4)-Tyr(PG3)-D-Ser(tBU)-Leu(PG2)-Arg(PG1)-Pro-NHEt-Supporting Resin；其中，PG1至PG6分别独立的为氨基酸侧链保护基团，或者不存在；

步骤5，酸性条件下进行裂解脱除载体树脂，得到全保护肽：

Pyr-His(PG6)-Trp(PG5)-Ser(PG4)-Tyr(PG3)-D-Ser(tBU)-Leu(PG2)-Arg(PG1)-Pro-NHEt；

步骤6，所述全保护肽通过氢化反应脱除PG1至PG6，得到布舍瑞林。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙胺基载体树脂EtNH-Supporting Resin中的polymer为聚苯乙烯。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述乙胺基载体树脂EtNH-Supporting Resin制备方法为：将氨基钠NH₂Na溶液加入到溶胀的载体树脂中，5-40℃反应2-12h，反应后的树脂洗涤后与碘乙烷5-30℃反应2-12h。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中偶联Fmoc-Pro-OH反应，在缩合剂存在下进行，所述缩合剂选自碳二亚胺类缩合剂、鎓盐类缩合剂、有机磷类缩合剂、以及其它任意能够用于促进羧酸与胺缩合的缩合剂中的任意一种或几种的组合。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中偶联Fmoc-Pro-OH反应中，反应温度为10-50℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中偶联Fmoc-Pro-OH反应中，Fmoc-Pro-OH与乙胺基载体树脂摩尔比为(1-10)∶1。

7.根据权利要求1、4-6中任意一项所述的方法，其特征在于，步骤2得到的NH₂-Pro-EtHN-Supporting Resin，Pro取代度为0.6-0.9mmol/g。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤6的氢化反应，步骤5中酸条件为三氟乙酸存在条件下。

9.一种用于固相合成布舍瑞林的载体树脂，其特征在于，所述载体树脂为结构式（I）所示的乙胺基载体树脂

其中，polymer为任意可用于固相合成多肽的树脂聚合物中的一种或几种。