[发明专利]3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式

说明书

本申请是申请日为2008年12月04日、申请号为200880123888.0、发明名称为“3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式”的专利申请的分案申请。

相关申请的交叉参考

本申请根据35U.S.C.§119要求2007年12月7日提交的美国临时专利申请顺序号US61/012,162的利益，将该文献的全部内容引入本文参考。

本发明的技术领域

本发明涉及3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固态形式例如晶型、其药物组合物及其使用方法。

发明背景

CFTR是在多种细胞类型包括吸收性和分泌上皮细胞中表达的cAMP/ATP-介导的阴离子通道，其中它调节通过膜的阴离子流量和其他离子通道和蛋白的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常概念对维持遍布体内包括呼吸和消化组织的电解质运输而言是关键的。CFTR由约1480个氨基酸组成，这些氨基酸编码由跨膜结构域的串联重复单元构成的蛋白质，所述跨膜结构域各自包含六个跨膜螺旋和核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过大的极性调节(R)-结构域连接，所述大的极性调节(R)-结构域具有调节通道活性和细胞运输的多个磷酸化位点。

编码CFTR的基因已被鉴别和测序(参见Gregory，R.J.等人，(1990)Nature347：382-386；Rich，D.P.等人，(1990)Nature347：358-362；Riordan，J.R.等人，(1989)Science245：1066-1073)。这种基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化(“CF”)，这是人类最常见的致命性遗传疾病。囊性纤维化影响大约两千五百分之一的美国新生儿。在全部美国人口中，多达一千万人携带有缺陷基因的单一副本，没有明显的疾病效应。相反，带有两个CF相关基因副本的个体遭受CF的衰弱与致命性效应，包括慢性肺病。

在囊性纤维化患者中，在呼吸道上皮中被内源性表达的CFTR的突变引起顶端阴离子分泌减少，导致离子和体液转运的失衡。所致阴离子转运降低导致肺中粘液蓄积增强和伴随的微生物感染，最终导致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者通常经历胃肠问题和胰腺机能不全，如果不加治疗则导致死亡。另外，大多数患有囊性纤维化的男性是不育的，患有囊性纤维化的女性的生育力降低。与两个CF相关基因副本的严重效应相反，带有单一CF相关基因副本的个体表现出对霍乱和腹泻所致脱水的抗性增加─这也许解释了人群内相对高频率的CF基因的原因。

CF染色体CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病性突变(Cutting，G.R.等人，(1990)Nature346：366-369；Dean，M.等人，(1990)Cell61：863：870；和Kerem，B-S.等人，(1989)Science245：1073-1080；Kerem，B-S等人，(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA87：8447-8451)。迄今已经鉴别了1000种以上致病性CF基因突变(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。最常见的突变是CFTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的缺失，其普遍被称为ΔF508-CFTR。这种突变发生在大约70%的囊性纤维化病例中，与严重的疾病有关。

ΔF508-CFTR中残基508的缺失阻止初生蛋白正确地折叠。这导致该突变蛋白不能退出ER并运输至质膜。其结果是，膜中通道数量远远少于表达野生型CFTR的细胞中所观察到的。除了运输受损以外，突变还导致有缺陷的通道门控。同时，膜中通道数量减少和有缺陷的门控引起跨越上皮的阴离子转运减少，引起有缺陷的离子和体液转运(Quinton，P.M.(1990)，FASEB J.4：2709-2727)。不过，研究已经显示，膜中ΔF508-CFTR的数量减少是功能性的，尽管少于野生型CFTR(Dalemans等人，(1991)，Nature Lond.354：526-528；Denning等人，见上；Pasyk和Foskett(1995)，J.Cell.Biochem.270：12347-50)。除了ΔF508-CFTR以外，其他导致有缺陷的运输、合成和/或通道门控的致病性CFTR突变可能被增量或减量调节，以改变阴离子分泌和减缓疾病进展和/或严重性。