[发明专利]Bitopertin的新合成方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及Bitopertin的新合成方法，以及在合成过程中出现的重要中间体。

背景技术

Bitopertin的化学名称是(S)-[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯基]甲酮，是一种甘氨酸转运体1抑制剂，在专利WO2005/014563中有描述。甘氨酸转运体1抑制剂可用于治疗精神分裂症、早发性痴呆、抑郁症等。Bitopertin的适应症是精神分裂症（Emmanuel Pinard等，J.Med Chem 2010,53,4603-4614）。

据文献报道，Bitopertin有如下两种制备方法。

方法一：在专利WO2005/014563中，采用以下路线合成Bitopertin。

方法一的主要缺点有：（1）制备化合物9需要对化合物8进行HPLC手性分离；（2）制备目标化合物Bitopertin时需要进行柱层析，不适合工业化生产；（3）路线长，总收率低。

方法二：在专利WO2008107334中，采用以下路线合成Bitopertin。

方法二克服了方法一的诸多缺点，但还存在一些缺陷，主要为：化合物10在与哌嗪进行取代反应时不可避免生成双取代杂质，即1,4-双(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪，从而在目标产物中引入相关杂质。

发明内容

本发明的目的是提供一种可应用于制备Bitopertin的式（II）化合物。

本发明的另一目的是提供一类式（II）化合物的中间体化合物。

本发明的另一目的是提供一种式（II）和式（III）化合物的制备方法。

本发明的另一目的是提供一种应用式（II）化合物制备Bitopertin的方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种结构如式（II）所示的化合物或其盐，以及结构如式（III）所示的式（II）化合物的中间体化合物，

其中，R为C_1～8烃氧基羰基或任意取代的苄基，其取代基为C_1～4烷基或芳基。

优选的，C_1～8烃氧基羰基选自叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、苄氧羰基或苯氧羰基。进一步优选的，R为叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、苄氧羰基、苯氧羰基或苄基。

本发明化合物的盐是指该化合物在药学上可接受的盐，其表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：

（1）与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。

（2）存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、奎宁等。

本发明公开了一种式（III）化合物的制备方法：化合物9通过氯代反应得到化合物17，化合物17再与化合物20反应，得到化合物（III），

其中，R的定义如上所述。

进一步的，在氯代反应中化合物9在氯化试剂作用下于20～200℃下进行氯代反应，得到化合物17；其中氯化试剂可选自氯化亚砜或草酰氯，氯化试剂的用量可以为化合物9的2～8倍（体积质量比，ml/g），其反应溶剂可选择甲苯、二氯甲烷等中的一种或几种。

进一步的，在化合物17与化合物20的反应中，二者在碱性条件下于-20～40℃下进行反应，得到化合物（III）；其中所述碱可选自三乙胺、吡啶、氢氧化钠或碳酸钠，优选三乙胺；碱的用量可以为化合物20质量的1～5倍，优选1～2倍；其反应溶剂可选择二氯甲烷、甲苯等，优选采用二氯甲烷。

本发明还公开了一种式（II）化合物的制备方法：以式（III）化合物为原料，脱去其中的R保护基团，得到式（II）化合物。