[发明专利]Bitopertin的新合成方法及其中间体在审
| 申请号： | 201310554453.4 | 申请日： | 2013-11-08 |
| 公开（公告）号： | CN104628679A | 公开（公告）日： | 2015-05-20 |
| 发明（设计）人： | 杨相平;张桂森;朱永超;王淑华;曹旭东 | 申请（专利权）人： | 江苏恩华药业股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D295/192 | 分类号： | C07D295/192;C07D295/205;C07D213/74 |
| 代理公司： | 南京天华专利代理有限责任公司 32218 | 代理人： | 徐冬涛;吕鹏涛 |
| 地址： | 221007 *** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | bitopertin 合成 方法 及其 中间体 | ||
1.一种结构如式（II）所示的化合物或其盐，
2.一种结构如式（III）所示的化合物，
其中，R为C1～8烃氧基羰基或任意取代的苄基，其取代基为C1～4烷基或芳基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于其中R为叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、苄氧羰基、苯氧羰基或苄基。
4.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于化合物9通过氯代反应得到化合物17，化合物17再与化合物20反应，得到化合物（III），
其中，R为C1～8烃氧基羰基或任意取代的苄基，其取代基为C1～4烷基或芳基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于化合物9在氯化试剂作用下于20～200℃下进行氯化反应，得到化合物17；化合物17与化合物20在碱性条件下于-20～40℃下进行反应，得到化合物（III）；其中所述氯化试剂选自氯化亚砜或草酰氯，所述碱选自三乙胺、吡啶、氢氧化钠或碳酸钠。
6.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于以式（III）化合物为原料，脱去其中的R保护基团，得到式（II）化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
当R为叔丁氧羰基时，以二氯甲烷或二氯乙烷为溶剂，在三氟乙酸、浓盐酸或氯化氢的乙醚溶液中酸解脱R保护基团；
当R为甲氧羰基时，以四氢呋喃为溶剂，在甲基锂和溴化锂作用下脱R保护基团；
当保护基为乙氧羰基时，以二氯甲烷为溶剂，在三甲碘硅烷作用下脱R保护基团；
当R为苯氧羰基、苄氧羰基或任意取代的苄基时，以醇为溶剂，用钯炭氢解脱R保护基团。
8.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于化合物9通过氯代反应得到化合物17，化合物17再与化合物20反应，得到化合物（III）；然后以式（III）化合物为原料，脱去其中的R保护基团，得到式（II）化合物；
其中，R为C1～8烃氧基羰基或任意取代的苄基，其取代基为C1～4烷基或芳基。
9.一种结构如式（I）所示化合物的制备方法，其特征在于化合物（II）与2,3-二氟-5-三氟甲基吡啶在碱作用下于20～200℃下进行缩合反应，得到化合物（I），
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于缩合反应中的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO或甲苯，缩合反应中的碱为碳酸钾或碳酸钠。
11.一种结构如式（I）所示化合物的制备方法，其特征在于化合物9通过氯代反应得到化合物17，化合物17再与化合物20反应，得到化合物（III）；然后以化合物（III）为原料，脱去其中的R保护基团，得到化合物（II）；最后化合物（II）与2,3-二氟-5-三氟甲基吡啶在碱作用下于20～200℃下进行缩合反应，得到化合物（I）；
其中，R为C1～8烃氧基羰基或任意取代的苄基，其取代基为C1～4烷基或芳基。
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