[发明专利]顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体地，涉及式（I）所示的一类顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法。

背景技术

碳青霉素烯类抗生素（如亚胺培南）是一类用于治疗细菌感染的非常重要的药物，在临床上已经使用了二十多年。然而，近些年一些假单胞菌菌株通过失去膜孔蛋白或表达β-内酰胺酶的方式对碳青霉素烯类抗生素产生耐药性。这些β-内酰胺酶通过水解的方式使碳青霉素烯类抗生素失活。根据结构可以将数百个已知的β-内酰胺酶分为A—D四种类型。A型的β-内酰胺酶是造成青霉素（penicillin）耐药性的主要因素。由假单胞菌菌株引起的碳青霉素烯类抗生素耐药性主要是由C型β-内酰胺酶（如AmpC）产生的。经过多年研究，科学家们发现了一些β-内酰胺酶抑制剂在与青霉素联用的情况下对A型β-内酰胺酶的表达起到了很好的抑制作用（如头孢菌素与克拉维酸钾联用）。到目前，虽然报道了一些对C型β-内酰胺酶有抑制活性的化合物，但仍然没有用于临床的上市的C型β-内酰胺酶抑制剂。最近，Merk公司的研发人员发现具有式（II）结构的β-内酰胺化合物具有良好的C型β-内酰胺酶抑制活性，特别是MK-8712具有很好的体外和体内活性，已经进入到临床前的研究阶段（Blizzard et al.,Bioorg.Med.Chem Lett.2010,20,918-921;Chen et al.,Bioorg.Med.Chem Lett.2011,21,4267-4270;Blizzard,et al.,WO2008039420A2,2008）。这为寻找用于临床的C型β-内酰胺酶抑制剂带来了很大的希望。

目前用于合成β-内酰胺化合物式（II）的路线主要是基于Staudinger和Mitsunobu环化反应，分别如Scheme1，Scheme2和Scheme3所示，但三种路线方法都存在不同程度的缺点。

第一条路线如Scheme1所示，是瑞士Hoffmann-La Roche公司的研发人员发展的合成路线（Heinze-Krauss,et al.,J.Med.Chem.1998,41,3961-3971.;Hubschwerlen,et al.,J.Med.Chem.1998,41,3972-3975。该路线是以分子间的Staudinger反应为关键步骤，存在路线长，多次使用官能团保护和脱保护技术，有些步骤收率低的缺点。

第二条路线如Scheme2所示，采用Mitsunobu环化反应为关键步骤（Miller et al.,Tet.Lett.1997,38,167）。但存在着底物使用范围窄，试剂昂贵的不利因素。

第三条路线如Scheme3所示，采用分子内的Staudinger反应为关键步骤（Muller,et al.,WO2009037229A1,2009），但需要使用手性辅基，存在立体和对映选择性的问题。

发明内容

针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一类顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，本方法采用Pd(II)为催化剂，AgOAc或Ag₂CO₃为氧化剂，通过钯催化对酰胺底物2（如Scheme4）的β位的sp³C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成，成功构建順式稠环的β-内酰胺骨架作为关键步骤。该方法可实现原料简单易得，价格低廉，实验操作简单，路线短，收率高，具有很高的原子经济性，与文献方法相比产生的废弃物少，对环境良好。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

式（I）所示的一类顺式稠环的β-内酰胺化合物的合成方法，

式中β-内酰胺化合物的A，B环是顺式构象；X、Y是相互独立的H或C_1-12的直链或支链的烃基、芳基、烷氧基、羟基、酰氧基或氨基，或者X与Y形成取代或未取代的5～8元环，所述的5～8元环含或不含杂原子，所述的杂原子是N、O、S；n是0或1；R²是H或C_1-12的直链或支链的烃基、芳基、烷氧基或酰氧基；R³是取代或未取代的5～8元环，所述的5～8元环含或不含杂原子，所述的杂原子是N、O、S；