[发明专利]一种S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，特别是涉及S-构型普瑞巴林拆分工艺技术领域，具体地说是关于S-构型普瑞巴林的化学拆分制备方法。 

发明背景

普瑞巴林（Pregbalin）化学名称为（S）-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pfizer公司研发的一种新型γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂。2004年首次经欧盟批准以商品名Lyrica上市，用于治疗成年患者的部分癫痫发作。2006年在美国上市，增加了新的适应症，用于治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2009年又获准用于治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疱疹神经疼痛，目前在临床上得到广泛应用，成为全球畅销药之一。

普瑞巴林分子中含有一个手性碳原子，存在对映异构体，其中，S-构型生物活性强于R-构型，临床应用的为S-构型普瑞巴林。 

    文献报道了S-构型普瑞巴林多种制备方法。陈永生等在有机化学2011年第31卷第10期：“普瑞巴林的合成研究进展”中，综述了S-普瑞巴林的制备方法。 

从手性源化合物出发或采用不对称诱导的方法制备S-普瑞巴林的方法，均存在合成路线长、反应条件苛刻、所需原料昂贵和生产成本高等不足，不能用于工业化生产。 

实际生产中均采用首先合成对映异构体，再经过拆分获得S-普瑞巴林。代表性的合成路线如下：（1）Huckabee等在WO 9638405中报道了以腈乙酸乙酯和异戊醛通过Knovenagel缩合，再与丙二酸二乙酯发生Michael加成，水解脱羧得到3-异丁基戊二酸。经环合、氨解，得到3-氨甲酰基-5-甲基己酸消旋体。用α-苯乙胺拆分后，经Hoffmann重排，得到S-构型的普瑞巴林。陈敖等在中国医药工业杂志，2004，35，195中报道将3-氨甲酰基-5-甲基己酸消旋体Hoffmann重排得到消旋普瑞巴林，采用S-（+）-扁桃酸拆分，得到S-普瑞巴林。（2）Grote等在WO 9640617中报道了异戊醛和丙二酸二乙酯缩合，与氰化钾加成，水解脱羧，得到3-腈基-5-甲基己酸乙酯，氢化还原，得到普瑞巴林消旋体，采用S-（+）-扁桃酸拆分，得到S-普瑞巴林。（3）Wang等在CN 101362696，2009中报道了异戊醛与硝基甲烷缩合，再与丙二酸二乙酯加成，经催化氢化制备4-异丁基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸乙酯，酸性水解得到普瑞巴林消旋体，用S-（+）-扁桃酸拆分，得到S-普瑞巴林。 

文献报道的直接对普瑞巴林消旋体进行化学拆分制备S-普瑞巴林方法如下：WO 2009/082861 A1报道用L-谷氨酸的芳酰基、或芳磺酰基化物进行拆分；WO 2009/122215 A1报道用L-构型酒石酸作为拆分剂拆分普瑞巴林消旋体；WO 2009/044409 报道使用二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸为拆分剂对普瑞巴林消旋体进行化学拆分。 

在已知的普瑞巴林的化学拆分方法中，使用S-(+)-扁桃酸和L-酒石酸进行拆分时，析晶困难，拆分剂水溶性大，难于回收，循环利用率低，造成生产过程繁琐，成本高。使用二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸拆分时，酯健稳定性差，另外制备困难。使用芳酰基-L-谷氨酸或芳磺酰基L-谷氨酸拆分普瑞巴林时，拆分效率低，需要二次拆分，操作过程复杂。 

寻找结构稳定、易于回收再用、拆分效率高的普瑞巴林消旋体拆分剂，简化普瑞巴林拆分过程是生产S-普瑞巴林的关键因素，对S-普瑞巴林质量和生产成本具有重要影响。 

发明内容

本发明主要目的是针对现有R/S-普瑞巴林消旋体进行拆分获得S-普瑞巴林方法存在的问题和不足，提供一种新的化学拆分方法。 

在探索普瑞巴林的拆分过程中，我们意外发现苯磺酰基-D-苯甘酸和对甲苯磺酰基-D-苯甘酸可以对普瑞巴林消旋体进行有效拆分。拆分效率高、光学纯度高，拆分剂易于回收套用。尤其是使用甲苯磺酰基-D-苯甘酸拆分普瑞巴林消旋体时，不需二次拆分，操作简单。苯磺酰基-D-苯甘酸和对甲苯磺酰基-D-苯甘酸可以方便地通过D-苯甘酸与苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应制备。该方法具备操作简单、拆分效率高、拆分剂易于回收再用的特点；生产成本低，可获得高纯度S-普瑞巴林，适合于大规模生产。 

本发明采用的技术方案通过以下步骤实现上述目的。