[发明专利]右旋糖酐40氯化钠注射液中2-糠醛的测定方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物微量杂质成分的HPLC的检测方法，特别是涉及右旋糖酐40氯化钠注射液中2-糠醛的测定方法。

背景技术

右旋糖酐系蔗糖经肠膜状明串珠菌L.M-1226号菌(Leuconostoc mesenteroides)发酵后生成的高分子葡萄糖聚合物，经处理精制而得，其分子式为(C₆H₁₀O₅)n。右旋糖酐按照分子量不同分为高分子（10～20万）、中分子量（6万～8万）、低分子量（2～4万）和小分子量（1～2万）右旋糖酐。右旋糖酐40的重均分子量（Mw）为32000～42000，属于低分子右旋糖酐。国内于1952年研制成功，1957年开始应用于临床。右旋糖酐40主要用于增加血浆容量，维持血压，以抗休克为主。广泛应用于各种休克、血栓性疾病、肢体再植和血管外科手术等。右旋糖酐能提高血浆胶体渗透压，吸收血管外的水分而补充血容量，维持血压；使已经聚集的红细胞和血小板解聚，降低血液黏滞性，从而改善微循环，防止休克后期的血管内凝血；抑制凝血因子Ⅱ的激活，使凝血因子Ⅰ和Ⅷ活性降低以及其抗血小板作用均可阻止血栓形成。此外，还具渗透性利尿作用（黄勋,陈槐卿,王玲等.右旋糖酐40,70对红细胞与内皮细胞粘附的影响[J].生物医学工程学杂志,1998,15(3):240～242.）。

可能是由于蔗糖经肠膜状明串珠菌L.-M-1226号菌发酵后生成的右旋糖酐分子量较大，大分子右旋糖酐作为血浆代用品安全性较差，须用稀酸水解以获得较低分子量的药用右旋糖酐，但是水解的同时，也会使部分右旋糖酐分解成低聚糖，经异麦芽三糖、异麦芽二糖，生成葡萄糖（李艳，陈学武，牟德华.右旋糖酐的生产及应用.山西食品工业[J],1998.3:36-37.）。己糖(葡萄糖、果糖等单糖)与氨基酸在高温、酸性条件或微生物的作用下脱水发生美拉德（Maillard）反应生成5-羟甲基糠醛及糠醛（杨朝霞，李梅，董建军等.高效液相色谱同时测定啤酒中的5-羟甲基糠醛和糠醛[J].酿酒科技,2006,9:88-89.）。《中国药典》2010年版二部中只采用紫外法对右旋糖酐40葡萄糖注射液中的5-羟甲基糠醛（以下简称5-HMT）进行了限度检查，而对右旋糖酐40氯化钠注射液未做控制。“HPLC法检查右旋糖酐40氯化钠注射液中5-羟甲基糠醛的限量”，建立了用HPLC法测定右旋糖酐40氯化钠注射液中5-HMT含量的方法，其结果在各批右旋糖酐40氯化钠注射液中均检测出了5-HMT，因此有必要对其进行质量控制。但是在现有的文献中均没有报导右旋糖酐40氯化钠注射液或葡萄糖注射液中有过检测出糠醛的报导。

糠醛为有机化合物，是呋喃2位上的氢原子被醛基取代的衍生物，分子式C5H4O2，又称2-呋喃甲醛。糠醛属中等毒性类物质，其蒸气具有强烈的刺激性，并有麻醉作用。动物吸入、摄入或经皮肤吸收均可引起急性中毒，表现有呼吸道刺激、肺水肿、肝损害、中枢神经系统损害、呼吸中枢麻痹，以致死亡。其急性毒性：LD₅₀为65mg/kg(大鼠经口)，最小致死剂量500mg/kg（人经口），亚急性和慢性毒性：人吸入7.4～52.7mg/m³×3个月，发生粘膜刺激、结膜炎、流泪、头痛。此外糠醛是染色体断裂剂，具有诱发碱基对置换的突变作用，具有诱发精子畸形和精母细胞姊妹染色单体交换的遗传毒性作用，具有诱发脑室扩张的致畸作用等较大的潜在遗传及生殖毒性（牛凤云,王金山,王建刚,魏艳萍.糠醛对大鼠致畸效应的研究,1992,6(4):290；陈卫平,王金山,宋霖.糠醛诱发小鼠精子畸形的实验研究.卫生毒理学杂志,1994,8(2):129）。因此，美国政府工业卫生专家学会(ACGIH)在1981年即通过了2ppm的阈限值（TLV-TWA）的规定。

从现有文献报导来看，对于右旋糖酐40氯化钠注射液或葡萄糖注射液中糠醛的存在是有可能的，即使其含量非常的低，为保证用药安全，对于糠醛检测及限量是必须的。