[发明专利]一种奥拉西坦粗品及其合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于化药合成领域，具体涉及一种奥拉西坦粗品及其合成工艺。

背景技术

奥拉西坦（oxitacetam）属于治疗脑血管疾病的药物，属于第4代益智类药物、比咯烷酮类的衍生物，化学名2-（4-羟基比咯烷-2-酮-1-基）-乙酰胺。奥拉西坦首次由意大利史克比切姆公司于1974年合成，1987年上市。奥拉西坦是一种新型中枢神经系统药物，能够促进神经细胞的功能恢复，改善脑代谢。其有多重功效，对治疗健忘症、老年痴呆症有显著疗效，毒性极小，安全可靠，不良反应较少。

目前，国内外文献报道有关奥拉西坦的合成路线主要有以下4条：1）以4-卤代乙酰乙酸衍生物为起始原料，经叠氮化、氢化、环化、氨化等步骤得到目标产物；2）3-羟基丁酸内酯经环氧化作用，得到3,4-环氧丁酸盐，在和甘氨酸或其衍生物环合得到奥拉西坦；3）以3－羟基－4－卤代羟基丁酸衍生物为起始物，经羟基保护、环合、脱保护基、氨化等反应过程得到产物。4）以3－羟基-4－卤代丁酸衍生物与甘氨酰胺直接环合得到产物。 

US4118396报道的合成方法，是以亚氨基二乙酸乙酯为起始原料，用2-乙氧羰基乙酰氯酰化，再经乙醇钠催化环合得到2-（4-羟基-3-乙氧羰基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酸乙酯，然后水解脱羧得到2-（2,4-二氧代吡咯烷-1-基）乙酸乙酯，再用硼氢化钠还原得到2-（4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酸乙酯，最后氨解得到奥拉西坦。此方法的缺点是合成路线长，中间体必须经柱色谱纯化，操作繁琐，总收率低。     专利DE2758937，DE2759033等文献报道的合成方法，是由4-氨基-3-羟基丁酸为起始原料，以六甲基二硅氮烷为缩合/保护剂，制得4-三甲基硅基氧基-2-氧代吡咯烷，再与溴乙酸乙酯缩合得到2-（4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基）乙酸乙酯，最后氨解得到奥拉西坦。该合成方法中的起始原料不易得，且增加了保护和脱保护步骤，使收率降低。

本发明通过工艺改进，实现了4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯与甘氨酰胺盐酸盐直接环合反应，去掉酯化和氨化2步反应，并且环合收率也比专利文献中的有所提高；通过筛选溶剂以及对伯碳加氢还原工艺的研究，改进了还原工艺，实现了还原采用水作溶剂，三乙胺为催化剂，还原收率达到69.23%，解决了专利中使用高沸点的DMF为溶剂、溶剂回收比较困难的问题，并且降低了成本。

发明内容

本发明旨在提供一种合成工艺线路操作简单、收率较高、成本较低、污染小的奥拉西坦粗品及其合成工艺。

为实现上述发明目的，本发明一种奥拉西坦粗品及其合成工艺，其具体实施方案为：

本发明所述一种奥拉西坦粗品及其合成工艺，其特征在于，该工艺合成奥拉西坦步骤为：a、4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯的合成；b、环合制备4-甲氧基-比咯啉-2-酮-1-基乙酰胺；c、脱保护制备2,4-二氧吡咯啉-1-乙酰胺盐酸盐；d、还原合成奥拉西坦粗品。

本发明所述一种奥拉西坦粗品及其合成工艺，其特征在于a、4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯的合成，具体方法为：于反应烧瓶中加50-120ml甲醇，40-80g 4-氯乙酰乙酸甲酯，降温到-10℃，缓慢滴加氯化亚砜30-80ml，控制温度，滴加完毕，于此温度下保温2h，加入0.1-1ml甲磺酸，减压蒸馏出去甲醇直至不出，控制水浴温度为60-100℃，真空度为0.09Mpa，将残留物降到室温后，于100℃时开始收集馏分，得到4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯。

本发明所述一种奥拉西坦粗品及其合成工艺，其特征在于b、环合制备4-甲氧基-比咯啉-2-酮-1-基乙酰胺，具体方法为：于500ml四口烧瓶中加入180-240ml甲醇、12-20g甘氨酰胺盐酸盐、13-20g无水碳酸钠，搅拌下滴加15-25g4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯，控制时间为2~3h，升温回流24h，停止加热，过滤，用1-60ml甲醇泡洗，水浴将滤液减压浓缩至干，加入溶剂融合析晶，缓慢搅拌过夜，过滤，用25ml甲醇洗涤，抽干，于40-60℃真空干燥0.2-1.5h，得到4-甲氧基-比咯啉-2-酮-1-基乙酰胺。

本发明所述一种奥拉西坦粗品及其合成工艺，其特征在于c、脱保护制备2,4-二氧吡咯啉-1-乙酰胺盐酸盐，具体方法为：于250ml四口烧瓶中加入50-70ml乙酸，搅拌下加入4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺，连续通入盐酸 4-8h，过滤，用二氯甲烷洗涤2次，于70-100℃真空干燥2h，得到2,4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐。