[发明专利]具有更高蛋白激酶G抑制活性的化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的化合物及其制备方法、药物组合物和应用。具体地，本发明涉及一种具有高的蛋白激酶G(PKG)抑制活性的新化合物及其制备方法、应用以及包含所述新化合物的药物组合物。此新化合物用于治疗疼痛、尤其是用于治疗慢性疼痛。

背景技术

疼痛是中枢和外周两大神经系统沟通交流的结果。虽然中枢和外周这两大神经系统共同作用产生人们的主观体验，但它们的生理结构和功能不同。

撞击特定疼痛受体产生的疼痛刺激沿着居于背根神经节(外周神经系统部分)的初级伤害性感觉神经元传播，然后进入脊髓(中枢神经系统部分)传播，在脊髓将信号转发到二阶神经元，传播到脊髓的对侧，最后将信号传播到脑的更高级中枢，在那里感知为疼痛。

对机械、热和化学刺激产生反应的外周疼痛受体位于初级伤害性感觉神经元的神经末梢上。这些受体的激活可产生急性或慢性疼痛。急性疼痛趋于剧烈、不扩散，通常沿δ感觉神经元的薄髓鞘的轴突传播。慢性疼痛通常钝化、扩散，沿C-型伤害性感觉神经元的非髓鞘轴突传播。

在疼痛通路的不同阶段，疼痛感知可能会改变。例如，给外周受体使用局部麻醉药可消除疼痛刺激。众说周知，如类罂粟碱的药物在疼痛通路的中枢神经系统阶段起阻碍作用，而非甾体抗炎药在外周神经系统阶段起阻碍作用。非原发性脊髓损伤的慢性疼痛感知通常不仅与外周疼痛受体敏化有关，还跟二阶神经元的兴奋性改变有关，具有外周和中枢神经系统两种组件。外周和中枢两种组件分别调节“初级”和“次级”疼敏。在次级疼敏中，中枢神经系统中的二阶神经元基因表达改变，引起“中枢致敏”或“脊髓疼敏”现象。脊髓的N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受体在此过程中起了重要作用。无外周神经系统活化的脊髓损伤也能产生脊髓疼敏，导致中枢疼痛综合征。中枢神经性疼痛与CREB转录因子的磷酸化有关。

慢性疼痛始于外周，由神经损伤(“神经性疼痛”)或感染引起，两种原因导致的疼痛是抵制有效治疗的主要临床问题。在人和哺乳动物模型中，神经损伤后的持续疼痛与初级感觉神经元的长期过度兴奋(LTH)有关，这些初级感觉神经元的轴突位于受损神经节上。由于对受损部位的疼痛感觉神经元细胞体和轴突电刺激敏化的不断增加，长期过度兴奋呈现出来。这些变化导致在静止或无伤害刺激时从感觉神经元中释放动作电位，引起中枢神经系统的高阶神经元持续激发、脊柱疼敏和持续疼痛。

美国专利文献US6476007直指中枢神经系统炎性疼敏的机理，没有考虑外周神经系统的作用。瞄准中枢神经系统的疼痛通路具有许多重大弊端。首先，脊髓中的神经元回路非常复杂，据此预测缓解疼痛的药物可能具有相反的效果。其次，血脑屏障将中枢神经系统的神经元与身体其它部分隔离，这是通常阻止大量治疗药物达到靶点的巨大障碍。第三，穿透血脑屏障的药物进入整个中枢神经系统，导致严重的毒副作用。而外周神经系统就没有这些障碍，背根神经节(DRG)的结构特性显示，可直指初级感觉神经元的特定种群进行治疗。第四，只有当来自外周的信号传至脑的高级中枢才能感知到疼痛，而背根神经节(DRG)的神经元是这些信号的入口。

活性PKG在疼痛抑制中起决定作用(见WO2006/102267)。外周神经系统受到损伤后，一氧化氮合酶(“NOS”)活性增加，导致一氧化氮(“NO”)产量增多。NO活化可溶性鸟苷环化酶(“sGC”)，从而增加环磷酸鸟苷(“cGMP”)水平，导致在C-型和A-δ型痛觉神经元的轴突中蛋白激酶G(“PKG”)活化。活性PKG然后从损伤位点沿轴突反向传播至神经元细胞体，丝裂原活化蛋白激酶-erk(“MAPKerk”)。然后，活性MAPKerk转移入细胞核，调整疼痛相关基因的表达，这些基因调节LTH的出现。因此抑制PKG可缓解疼痛，减少涉及伤害感受蛋白质的mRNA(信使RNA)水平。

因此，本领域需要能够选择性抑制外周神经系统中PKG活性的化合物。对活性酶的抑制不仅可阻止它从外周神经系统传播，还可阻断它在细胞体内的活性。美国专利申请US2008/0176920述及抑制PKG活化形式的化合物，以及它们在缓解疼痛，特别是慢性疼痛综合征中的应用。在该专利申请中提到的活性较高的化合物为化合物46。我们按照美国专利申请US2008/0176920的方法制备出了化合物46及其类似物JK-02A，并进行了药物活性研究，研究结果显示该类化合物水溶性不够好、PKG抑制活性不够高，因此我们设计了一类水溶性更好、抑制活性更高的化合物。

发明内容