[发明专利]抗逆转录病毒的组合

说明书

本申请是2008年12月24日提交的发明名称为“抗逆转录病毒的组合”的第200880125422.4号中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及新型抗逆转录病毒的组合，具体而言，涉及药学上稳定的组合物及其制造方法。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(HIV)是病原性逆转录病毒且是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)以及相关病症的病原体(Barre-Sinossi,F.等人;1983,Science220:868-870;Gallo,R.等人,1984,Science224:500-503)。存在至少两种不同类型的HIV-1(Barre-Sinossi,F.等人;1983,Science220:868-870;Gallo,R.等人,1984,Science224:500-503)和HIV-2(Clavel.F.等人,1986,Science223:343-346;Guyader,M.等人,1987,Nature326:662-669)。此外，大量遗传异质性存在于这些类型中的每一种的群体中。用HIV病毒感染人CD-4+T-淋巴细胞导致所述细胞类型的消耗并最终导致机会性感染、神经功能障碍、肿瘤生长和过早死亡。

HIV是逆转录病毒慢病毒家族的成员(Teich,N.等人,1984;RNA Tumor Viruses,Weiss,R.等人，编辑，CSH出版社,第949-956页)。逆转录病毒是含有二倍体单链RNA基因组的小的有包膜病毒，并且通过由病毒编码的逆转录酶(RNA依赖性DNA聚合酶)所产生的DNA中间体进行复制(Varmus,H.,1988,Science240:1427-1439)。其它逆转录病毒包括例如致癌病毒诸如人T-细胞白血病病毒(HTLV-1、-II、-III)和猫白血病病毒。HIV病毒颗粒由病毒核心组成，病毒核心由名为p24和p18的蛋白构成。病毒核心含有病毒RNA基因组和复制事件所需的那些酶。十四烷基化的gag蛋白形成环绕病毒核心的病毒外壳，病毒外壳又被来源于受感染的细胞膜的脂质膜包膜所环绕。

HIV包膜表面糖蛋白以单个160kD前体蛋白的形式合成，所述蛋白在病毒出芽(bud)成两个糖蛋白gp41和gp120期间由细胞蛋白酶裂解。gp41是跨膜蛋白，而gp120是保持与gp41非共价连接的细胞外蛋白，可能为三聚或多聚形式(Hammerwskjold,M.和Rekosh,D.,1989,Biochem.Biophys.Acta989:269-280)。

还对于治疗HIV感染的疫苗的发展给予关注。已显示HIV-1包膜蛋白(gp160、gp120、gp41)为存在于AIDS患者体内的抗HIV抗体的主要抗原(Barin等人,1985,Science228:1094-1096)。迄今为止，这些蛋白似乎是作为抗HIV发展的抗原的最有希望的候选者。为此，一些团体已开始将gp160、gp120和/或gp41的不同部分用作宿主免疫系统的免疫原性靶。参见例如Ivanoff,L.等人,美国专利第5,141,867号;Saith,G.等人,WO92/22,654;Schafferman,A.,WO91/09,872;Formoso,C.等人,WO90/07,119。然而，距离获得这些候选疫苗的临床结果在时间上仍很遥远。

美国专利第5,541,206号和EP0674513B1公开了利托那韦的合成。

美国专利第5,541,206号公开了利托那韦用于抑制HIV感染的用途。

美国专利第5,674,882号公开了利托那韦与一种或多种HIV蛋白酶抑制剂组合用于抑制HIV感染的用途。

美国专利6,037,157号和WO97/01349公开了利托那韦用于增强由细胞色素(cytpchrome)P450单加氧酶代谢的化合物的药代动力学的用途。

美国专利第5,484,801号公开了用于口服给药的利托那韦的液体剂型。

WO95/07696公开了利托那韦的胶囊化的固体或半固体剂型。

WO9967254公开了地瑞那韦(darunavir)的合成及其可用于治疗HIV感染的方式。

WO9967254公开了适于地瑞那韦的口服给药的剂型。

US20070208009公开了用于治疗或预防HIV感染的包含替诺福韦、利托那韦和地瑞那韦的组合。

还没有一种目前的AIDS治疗被证明在治疗和/或扭转该疾病中完全有效。另外，许多目前用于治疗AIDS的化合物会引起不良副作用，包括血小板数量减少、肾毒性和骨髓血细胞减少。