[发明专利]胸腺五肽粉针剂

权利要求书

1.一种药物组合物，其中包含：胸腺五肽、甘露醇、任选的酸碱调节剂。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中包含的物料以每1重量份的胸腺五肽计，甘露醇的量为20～200重量份。

3.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于：

其是冷冻干燥粉针剂；

其加水溶解并稀释制成每1ml中含胸腺五肽0.2mg的溶液，该溶液的pH值为6.5～7.5；

其在冷冻干燥之前的溶液除包括胸腺五肽、甘露醇以及任选的酸碱调节剂外，还包括注射用水；或者

其在冷冻干燥之前的溶液除包括胸腺五肽、甘露醇以及任选的酸碱调节剂外，还包括注射用水，所述注射用水的量是使得所述冷冻干燥之前的溶液的固形物含量为2～20%(w/v)(优选2～15%(w/v)，再更优选2～10%)的量。

4.根据权利要求1的药物组合物，其用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为2～20%(w/v)，优选2～15%(w/v)，再更优选2～10%。

5.根据权利要求1的药物组合物，其中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。

6.根据权利要求1的药物组合物，其基本上是按包括如下的步骤制备的：

(a)称取1重量份的胸腺五肽，使其溶解于50～150重量份(例如80～120重量份，例如约100重量份)的注射用水中；

(b)在30℃保温条件下，按溶液体积加入0.05～0.2%(w/v)(例如0.08～0.15%(w/v))活性炭，搅拌均匀，滴加酸碱调节剂适量使溶液的pH值为8.5～9.5(例如pH值为9.0～9.5)，搅拌使吸附15分钟，接着滴加酸碱调节剂适量使溶液的pH值为6.5～7.5(例如pH值为6.7～7.3)，搅拌使吸附10分钟，接着用1μm钛棒过滤脱炭；

(c)称取甘露醇20～200重量份(例如20-150重量份，例如20～100重量份)，使其溶解于300～500重量份(例如350～500重量份，例如400～500重量份)的注射用水中，在50～60℃保温条件下，按溶液体积加入0.05～0.2%(w/v)(例如0.08～0.15%(w/v))活性炭，搅拌均匀，保温吸附15分钟，接着用1μm钛棒过滤脱炭，冷却至40℃以下；

(d)合并步骤(b)和步骤(c)所得溶液，补水至物料总重量接近800～1500重量份(例如至物料总重量接近900～1200重量份)，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节该溶液至pH符合规定的范围，补水至物料总重量为800～1500重量份(例如至物料总重量为900～1200重量份，此时由于药液体积未明显变化，可以不再调节pH值)；

(e)将步骤(d)所得药液依次经0.45μm和0.22μm微孔滤膜无菌过滤，灌装，装量含活性成分1mg；冷冻干燥除去水分，压塞，即得到粉针剂形式的组合物。

7.根据权利要求6的药物组合物，其中：

步骤(d)所述pH符合规定的范围是指：当将该溶液用注射用水稀释至含活性成分0.2mg/ml浓度时，所得稀释溶液的pH值在6.5～7.5范围内，例如该稀释溶液的pH值在6.7～7.3范围内，例如该稀释溶液的pH值为7.0；或者

步骤(e)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为2～20%(w/v)，优选2～5%(w/v)，再更优选2～10%。

8.根据权利要求1-7任一项的药物组合物，其中还任选地包含其它药学可接受的赋形剂；进一步地，所述赋形剂例如但不限于甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化钠、及其组合。

9.根据权利要求1-8任一项的药物组合物，其经历30℃5个月处理后，与10℃5个月处理时相比，二肽增量(%)小于75%，例如二肽增量(%)为0～75%。

10.制备权利要求1-9任一项所述的药物组合物的方法，其基本上包括以下步骤：

(a)称取1重量份的胸腺五肽，使其溶解于50～150重量份(例如80～120重量份，例如约100重量份)的注射用水中；

(b)在30℃保温条件下，按溶液体积加入0.05～0.2%(w/v)(例如0.08～0.15%(w/v))活性炭，搅拌均匀，滴加酸碱调节剂适量使溶液的pH值为8.5～9.5(例如pH值为9.0～9.5)，搅拌使吸附15分钟，接着滴加酸碱调节剂适量使溶液的pH值为6.5～7.5(例如pH值为6.7～7.3)，搅拌使吸附10分钟，接着用1μm钛棒过滤脱炭；

(c)称取甘露醇20～200重量份(例如20-150重量份，例如20～100重量份)，使其溶解于300～500重量份(例如350～500重量份，例如400～500重量份)的注射用水中，在50～60℃保温条件下，按溶液体积加入0.05～0.2%(w/v)(例如0.08～0.15%(w/v))活性炭，搅拌均匀，保温吸附15分钟，接着用1μm钛棒过滤脱炭，冷却至40℃以下；

(d)合并步骤(b)和步骤(c)所得溶液，补水至物料总重量接近800～1500重量份(例如至物料总重量接近900～1200重量份)，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节该溶液至pH符合规定的范围，补水至物料总重量为800～1500重量份(例如至物料总重量为900～1200重量份，此时由于药液体积未明显变化，可以不再调节pH值)；

(e)将步骤(d)所得药液依次经0.45μm和0.22μm微孔滤膜无菌过滤，灌装，装量含活性成分1mg；冷冻干燥除去水分，压塞，即得到粉针剂形式的组合物；

进一步地，其中步骤(d)所述pH符合规定的范围是指：当将该溶液用注射用水稀释至含活性成分0.2mg/ml浓度时，所得稀释溶液的pH值在6.5～7.5范围内，例如该稀释溶液的pH值在6.7～7.3范围内，例如该稀释溶液的pH值为7.0；

进一步地，其中步骤(e)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为2～20%(w/v)，优选2～5%(w/v)，再更优选2～10%；

进一步地，其中步骤(e)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10%，优选低于8%，优选低于5%，更优选低于3%。