[发明专利]2,2’-联吡啶-6,6’-二甲酰基-喹啉-2-胺衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种2,2’-联吡啶-6,6’-二甲酰基-喹啉-2-胺衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

作为药物活性化合物和药物化学合成骨架，吡啶-2,6-二甲酰基-喹啉-3（或-6）-胺类似物的甲基盐（喹啉氮原子形成季铵盐）被报道具有抗癌活性。

在专利WO2004/072027A2(US2007/0232572A1)中，记载了甲基化的吡啶-2,6-二甲酰基-喹啉-3（或-6）-胺的盐（喹啉氮原子形成季铵盐）对于端粒G-四链体有较强的稳定作用，并且具有抗癌活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种2,2’-联吡啶-6,6’-二甲酰基-喹啉-2-胺衍生物及其制备方法与应用。

本发明提供的2,2’-联吡啶-6,6’-二甲酰基-喹啉-2-胺衍生物，其结构通式如式I所示，

式I

所述式I中，R为-O(CH₂)mCH₃、-O(CH₂)nN(CH₃)₂、-O(CH₂)₂N(CH₂)₄、-O(CH₂)₂N(CH₂CH₃)₂或-O(CH₂)₂NH[(COO(CH₃)₃)]；

m为1-4的整数；具体的，m为1、2、3、4、1-3或2-4的整数；

n为2或3。

具体的，所述式I所示化合物为如下化合物中的任意一种

另外，上述式I所示化合物在药学上可接受的盐，也属于本发明的保护范围。

其中，所述盐为无机酸盐或有机酸盐；

所述无机酸盐中的无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；

所述有机酸盐中的有机酸为乙酸、三氟乙酸、丙二酸、柠檬酸或对甲苯磺酸。

本发明提供的制备所述式I所示化合物的方法，包括如下步骤：

将式II所示化合物2,2’-联吡啶-6,6’-二甲酸和1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺于有机溶剂中于-15—5℃进行反应1—3小时后；

再加入有机碱于-15—5℃进行反应0.5—1.5小时后；

再加入式III所示化合物4-取代-喹啉-2-氨的有机溶液于室温进行酸胺缩合反应12—24小时，得到所述式I所示化合物；

式II

式III

所述式III中，R为-O(CH₂)mCH₃、-O(CH₂)nN(CH₃)₂、-O(CH₂)₂N(CH₂)₄、-O(CH₂)₂N(CH₂CH₃)₂或-O(CH₂)₂NH[(COO(CH₃)₃)]；

m为1-4的整数；

n为2或3。

上述方法中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶和哌啶中的至少一种；

所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的至少一种；

所述式III所示化合物4-取代-喹啉-2-氨的有机溶液中，溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的至少一种。

式II所示化合物、式III所示化合物、1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺和有机碱的投料摩尔比为0.5-1：1.0-2：1.0-2.5：1.0-2.5，具体为0.7：1.4：1.5：1.8；

所述方法具体可为如下步骤：

将式II所示化合物2,2’-联吡啶-6,6’-二甲酸和1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺于有机溶剂中于0℃进行反应2小时后；

再加入有机碱于0℃进行反应1小时后；