[发明专利]2’,3’-O-羰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种卡培他滨的杂质C（2’,3’-O-羰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷）的合成方法，属于医药技术领域。

背景技术

卡培他滨(Capecitabine)是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，由罗氏公司研制，商品名称为希罗达，能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质（protein）合成。随着卡培他滨的广泛推广，有关它的杂质方面的研究越来越被人们重视。

卡培他滨杂质C，化学名称：2’,3’-O-羰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷，CAS号：921769-65-5，分子式：C₁₆H₂₀N₃O₇F，分子量：385.3443。其化学结构式如下所示。

现有的文献报道的杂质C的合成方法如下：

1、欧洲药物化学杂志54（2012）690-696 中描述的合成方法如下所示。它是以化合物4a-e为原料，与N,N'-羰基二咪唑(CDI)进行反应得到。具体合成路线如下所示：

  2、中国发明专利200510027773.X 的合成方法为：以5’-脱氧-5-氟胞苷为原料，在惰性溶剂中在有机碱存在下，与双（三氯甲基）碳酸酯（也称光气）反应得到。具体合成路线如下所示。

上述方法的原料价格较高，方法较复杂，不利于进行工业化生产。

发明内容

本发明克服了现有技术的不足，提供了一种卡培他滨的杂质C的制备方法，该方法以卡陪他滨生产过程中的一个中间体为起始原料来制备杂质C，原料更加易得，方法更加简洁。

本发明的技术方案是：一种2’,3’-O-羰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷合成方法，该方法是以2,3-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷为原料，用有机溶剂溶解，加入有机碱，然后通入CO₂，反应温度控制在0-50℃；反应时间控制在1-24小时。其合成路线如下所示：

所述2,3-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷，该化合物是卡培他滨的中间体，其制备方法可以参考：《卡培他滨的合成》李志裕，车文军，尤启冬。中国医药工业杂志 2008，39（11）。

所述有机碱包括：吡啶、三乙胺，以吡啶为最佳。

所用有机溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈。

所述反应温度优选为25℃。

所述2,3-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷与有机碱的摩尔比为1：1.2-6。

所述反应的CO₂的流速以液面均匀冒出汽泡为宜，通入量为持续整个反应过程。

本发明的进一步技术方案是：反应产物经洗涤、浓缩及重结晶后得到纯品。所述重结晶使用的溶剂可以为：乙醇、异丙醇以及其他醇类，乙酸乙酯，以及它们的混合溶剂，其中以异丙醇为最佳。

本发明的有益效果是：该方法以卡培他滨生产过程中的一个中间体为起始原料来制备杂质C，原料更加易得，方法更加简洁。

具体实施方式

以下实例是对本发明的进一步说明，但本发明并不局限于此。

实例一：以二氯甲烷为溶剂，以吡啶作为有机碱。

取20g2,3-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷加入500ml四口瓶中，加入二氯甲烷200ml、吡啶20ml，开启搅拌，控制反应温度25℃，缓慢通入CO₂，5小时以后加入150ml纯化水洗涤30分钟，静止分层，分出有机层后，再加入150ml纯化水洗涤30分钟，静止分层，分出有机层后，减压浓缩有机层，水浴温度为40℃，减压浓缩至干后得白色固体，然后加入60ml异丙醇重结晶后得白色固体10.9g，纯度为99.2%，收率为62.7%。

实例二：以二氯甲烷为溶剂，以三乙胺作为有机碱。