[发明专利]动物抗菌素泰拉霉素的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于一种药物的合成方法，涉及一种以阿奇霉素A为原料制备泰拉霉素的方法。属于有机合成、药物化学技术领域。

背景技术

泰拉霉素，英文tulathromycin，又称土拉霉素、托拉菌素，是由美国辉瑞公司开发的新型动物专用大环内酯类半合成抗生素。它是由13员氮杂内酯环（10 %）和15员氮杂内酯环（90 %）2个同分异构体组成的混合物，分子式为C₄₁H₇₉N₃O₁₂，分子量806.09，化学结构式为：

泰拉霉素是一种动物专用的广谱抗菌药，由于它具有抗菌活性高、抗菌谱宽、半衰期长等优点，已被多个发达国家批准使用，成为动物呼吸道感染治疗的主要药物。2002年欧洲药物评价署批准泰拉霉素以Draxxin注射液在欧洲销售，2005年美国食品和药物管理局批准泰拉霉素用于动物呼吸系统疾病治疗，2008年中国批准泰拉霉素在大陆使用，主要用于动物呼吸系统疾病病的治疗。

国内外文献报道的泰拉霉素合成路线均是以阿奇霉素A为起始原料，工艺路线中主要差别是所用保护基、4’’-位氧化、环氧化（或引入亚甲基胺）以及脱保护试剂的不同。归纳起来有以下几种方法：

方法一：专利CN 101648983 A以阿奇霉素A为原料，经苄氧羰酰氯保护2’-位羟基、swern氧化4’’-位羟基、硫甲基叶立德环氧化、Pd/C催化脱保护、开环等五步反应合成泰拉霉素，其合成路线如下：

该方法反应条件苛刻，在环氧化过程中要求无水条件，在保护过程中使用了较贵苄氧羰酰氯以及催化脱保护过程中使用了昂贵的钯，生产成本较高，难以工业化生产。

方法二：专利CN 102260306 A、CN 102786569 A和文献Boorg Med Chem Lett. 12(2002), 1771~2774 以阿奇霉素A为原料，经乙酸酐/Boc₂O保护2’-位羟基和9a-位氨基、swern或Pfitznor-Moffat氧化4’’-位羟基、硫叶立德环氧化、碱性醇溶液或Pd/C脱保护、开环等五步反应合成泰拉霉素，其合成路线如下：

该方法操作过程复杂，环氧化过程中要求无水条件，在增加了生产成本，难以工业化生产。

方法三：专利CN 102295672 A以阿奇霉素A为原料，经苄氧羰酰氯保护2’-位羟基、改进的Pfitznor-Moffat氧化4’’-位羟基、Wittig-Horner使羰基转变为烯、然后氧化烯为环氧化合物、Pd/C催化脱保护、开环等六步反应合成泰拉霉素，其合成路线如下：

该方法反应条件苛刻，在Wittig-Horner反应使羰基转变为烯过程中要求无水条件，在保护过程中使用了较贵苄氧羰酰氯以及催化脱保护过程中使用了昂贵的钯，生产成本较高，难以工业化生产。

方法四：专利EP 1253153 A1、US 6472371 B1、US 6420536 B1等以阿奇霉素A为原料，经苄氧羰酰氯保护2’-位羟基、swern氧化4’’-位羟基、硫叶立德环氧化、Pd/C催化脱保护、开环等五步反应合成泰拉霉素，其合成路线如下：

该方法由于反应条件苛刻，在环氧化过程中要求无水条件，在保护过程中使用了较贵苄氧羰酰氯以及催化脱保护过程中使用了昂贵的钯，生产成本较高，难以工业化生产。

方法五：专利CN 103073603 A以阿奇霉素A为原料，经乙酸酐保护2’-位羟基、重铬酸钠氧化4’’-位羟基、与氰化钠加成、还原和缩合等五步反应合成泰拉霉素，其合成路线如下：

该方法使用了剧毒试剂氰化钠，对环境污染严重，还原试剂采用氢化铝锂，在还原氰基的同时也能还原酯基，并且最后一步使用正溴丙烷，反应很难控制在仲胺阶段，产物纯化处理十分困难。

发明内容

本发明的目的，在于针对现有技术缺陷，提供一种工艺简单，操作简单，收率和纯度较高，成本低廉，适合工业化生产要求的泰拉霉素合成新方法。

本发明以阿奇霉素A为起始原料，首先按文献方法制备羟基氧化物环酮C，再创新使用硝基甲烷对环酮C加成，所得加成物D经还原得到亚甲基胺E，亚甲基胺E脱保护后和丙醛缩合并经还原剂还原得高纯度目标物。其合成路线如下：

本发明的合成方法，具体步骤如下：