[发明专利]一种左旋吡喹酮及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备领域，特别涉及制备左旋吡喹酮的中间体和左旋吡喹酮的方法。

背景技术

吡喹酮是一种广谱抗寄生虫病药物，现阶段全球使用的吡喹酮大多是消旋体吡喹酮(即左旋吡喹酮和右旋吡喹酮的混合物)，而研究发现消旋体吡喹酮中只有左旋吡喹酮是有效的杀虫成分且无味，右旋吡喹酮则是无效的甚至有害成分且有严重的苦味，因此很多动物因为消旋体吡喹酮含有右旋吡喹酮带有的苦味而拒绝吞食。同时在相同剂量的情况下，左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好，故左旋吡喹酮取代吡喹酮作为广谱抗寄生虫病药物成为必然发展趋势。

目前，世界上没有成熟且经济的方法来合成左旋吡喹酮，大部分的左旋吡喹酮是将消旋体吡喹酮经水解去掉环己甲酰基，然后拆分得到中间体手性胺后，再与环己甲酰氯反应制备而得。在制备过程中，使用到价格昂贵的拆分剂，且需要通过几次拆分及多次重结晶才可以得到手性纯度较高的左旋吡喹酮，拆分后的另一个构型中间体无法回收利用，导致整个工艺成本高，几乎是消旋体吡喹酮的5-6倍，后处理繁琐，难以大规模工业化生产。

“Aza-Henry Reactions of3，4-Dihydroisoquinoline”(Eur.J.Org.Chem，2010，5980)和“Enantioselective synthesis of(R)-(-)-praziquantel(PZQ)”(Tetrahedron：Asymmetry，2006，17，1415)中指出，研究者们尝试采用不对称合成法制备左旋吡喹酮，反应得到的左旋吡喹酮收率很低且手性化合物纯度低，使整个工艺的成本变大，不适用工业化生产。

专利CN201310063057.1中采用腈水合酶催化拆分出左旋吡喹酮的中间体，后通过常规的化学反应合成出左旋吡喹酮。该种方法使用的腈水合酶难以获得和保存、成本高、操作繁琐、不易使用。

综上，找到一条有效且经济的合成路线制备出左旋吡喹酮成为全球市场的迫切需求。

发明内容

为克服现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种左旋吡喹酮的制备方法。同时，本发明还提供一种左旋吡喹酮中间体的制备方法。

为实现上述目的，本发明的一种左旋吡喹酮的制备方法包括以下步骤：

(1)将式(I)所示化合物与碱性拆分剂进行成盐反应，得到式(II)所示的左旋吡喹酮中间体化合物；

(2)将步骤(1)所得的式(II)所示的左旋吡喹酮中间体化合物进行羧酸还原反应得到式(III)所示化合物；

(3)将步骤(2)所得的式(III)所示化合物在碱性溶液中进行酰胺水解反应，得到式(IV)所示化合物；

(4)将步骤(3)所得的式(IV)所示化合物与氯乙酰氯、缚酸剂混匀进行酰化反应，反应完毕后所得的产物再与NaN₃进行反应得到式(V)所示化合物；

(5)将步骤(4)所得的式(V)所示化合物与H₂在催化剂的催化作用下，进行催化加氢反应，反应完毕后所得产物再与环己甲酰氯、缚酸剂混匀进行酰化反应，得到式(VI)所示化合物；

(6)将步骤(5)所得的式(VI)所示化合物与甲烷磺酰氯、缚酸剂混匀进行反应，反应完毕后所得的产物再与NaH进行脱氢反应，得到式(VII)所示的左旋吡喹酮。

所述式(I)、式(II)、式(III)中，R为-COOCH₃、-COOC₂H₅、-COO(CH₂)₂CH₃、-COOCH(CH₃)₂中的任意一种。

上述方法的反应过程如下所示：

所述式(I)、式(II)、式(III)中，R的定义与前述定义相同。

进一步，所述步骤(1)中，所述的碱性拆分剂选自(+)-α-甲基苄胺、奎宁、辛可宁、(R)-(+)-1-(1-奈基)乙胺、脱氢纵胺中的任意一种；优选(+)-α-甲基苄胺。