[发明专利]一种左旋吡喹酮及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种左旋吡喹酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)将式(I)所示化合物与碱性拆分剂进行成盐反应，得到式(II)所示的左旋吡喹酮中间体化合物；

(2)将步骤(1)所得的式(II)所示的左旋吡喹酮中间体化合物进行羧酸还原反应得到式(III)所示化合物；

(3)将步骤(2)所得的式(III)所示化合物在碱性溶液中进行酰胺水解反应，得到式(IV)所示化合物；

(4)将步骤(3)所得的式(IV)所示化合物与氯乙酰氯、缚酸剂混匀进行酰化反应，反应完毕后所得产物再与NaN₃进行反应得到式(V)所示化合物；

(5)将步骤(4)所得的式(V)所示化合物与H₂在催化剂的催化作用下，进行催化加氢反应，反应完毕后所得的产物再与环己甲酰氯、缚酸剂混匀进行酰化反应，得到式(VI)所示化合物；

(6)将步骤(5)所得的式(VI)所示化合物与甲烷磺酰氯、缚酸剂混匀进行反应，反应完毕后所得的产物再与NaH进行脱氢反应，得到式(VII)所示的左旋吡喹酮。

所述式(I)、式(II)、式(III)中，R为-COOCH₃、-COOC₂H₅、-COO(CH₂)₂CH₃、-COOCH(CH₃)₂中的任意一种。

2.如权利要求1任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述的碱性拆分剂选自(+)-α-甲基苄胺、奎宁、辛可宁、(R)-(+)-1-(1-奈基)乙胺、脱氢纵胺中的任意一种；优选(+)-α-甲基苄胺。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，成盐反应完毕后结晶，析出的结晶体用酸性溶液中和除去碱性拆分剂，酸性溶液选自NaH₂PO₄溶液、HCl、H₂SO₄中的至少一种；所述步骤(3)中，所述碱性溶液为NaOH、NaHCO₃、K₂CO₃中的至少一种；所述步骤(4)、(5)、(6)中，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、N，N’-二异丙基乙胺中的至少一种；所述步骤(5)中，所述催化剂为Pd/C、Pd、二氧化铂、铑中的至少一种。

4.如权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)羧酸还原反应具体步骤为：在-10℃～10℃下，将BF₃Et₂O加入至NaBH₄中混匀进行反应，反应完毕后保持温度并加入所述的步骤(1)所得的式(II)所示的左旋吡喹酮中间体化合物，再升温至室温进行反应得到式(c)所示化合物。

5.如权利要求4任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，式(I)所示化合物与碱性拆分剂的投料摩尔比为1：0.6～1.0，优选1：1；所述步骤(2)中，式(II)所示的左旋吡喹酮中间体化合物与NaBH₄、BF₃Et₂O的投料摩尔比为1：1.2～3.5：1.1～4.0，优选1：2.5：3.5；所述步骤(4)中，式(IV)所示化合物与氯乙酰氯、缚酸剂、NaN₃的投料摩尔比为1：1～2.5：1.5～3.0：1.0～2.0，优选1：1.5：2.0：1.5；所述步骤(5)中，式(V)所示化合物与环己甲酰氯、缚酸剂的投料摩尔比为1：1～2.0：1～2.0，优选1：1.25：1.25；催化剂用量为式(V)所示化合物质量用量的5％～20％，优选为10％；所述步骤(6)中，式(IV)所示化合物与甲烷磺酰氯、缚酸剂、NaH的投料摩尔比为1：1.1～2.0：1.0～2.0：1.1～1.5，优选1：1.1：2.0：1.5。