[发明专利]基于GFLG的PEG化肽类树状大分子给药系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于高分子靶向纳米载体的制备领域，具体涉及一种基于GFLG的PEG化肽类树状大分子给药系统及其制备方法。 

背景技术

由于可精确控制的尺寸，低分散度以及可多功能化改性的表面，使得树状大分子(dendrimer)与传统的胶体或者大分子运载体系相比，有望改善抗癌药物的相关性质，如药物动力学，因此其非常适用于作为载体以传递抗癌药物。由于肽类树状大分子融合了树状大分子以及肽类分子两者的特点，而获得了水溶性，生物可降解性，生物相容性以及免疫相容性等优势，所以在最近一段时间里，肽类树状大分子作为一种药物载体获得了很大的关注。尽管有着极大的优势，但是因为这种类型的药物控释体系很容易在体内循环的时候被快速的代谢掉，其体内应用依然面临着极大的挑战和局限性。虽然这种被快速代谢的情况可以通过提高树状大分子的代数来避免，但是合成上的难度以及相应产生的毒性却是不可避免的。 

为了避免上述问题，将聚乙二醇(PEG)链段引入树状大分子的球状表面，从而制备出了基于树状大分子的纳米颗粒体系。这种体系由于其分子量和尺寸相较于单纯的树状大分子有一定程度的增加，从而在降低系统毒性的同时获得更长的血液循环时间和更好的肿瘤组织富集程度。同时，PEG化还可以防止网状内皮组织对于树状大分子的早期清除。因此，PEG化的肽类树状大分子是一种很具有吸引力的药物控释体系，如“Development of efficient acid cleavable multifunctional prodrugs derived from dendritic polyglycerol with a poly(ethylene glycol)shell”(Journal ofControlled Release.2011；151：295-301)，“Dendrimers of citric acid and poly(ethylene glycol)as the new drug-delivery agents”(Biomaterials.2005；26：1175-83)，“Pharmacokinetics and tumor disposition of PEGylated，methotrexate conjugated poly-L-lysine dendrimers”(Molecular Pharmaceutics.2009；6：1190-204)。然而，目前PEG化数树大分子给药系统的环境敏感键为pH响应，即利用肿瘤组织以及肿瘤细胞内部的酸性进行控制释放，由于在肿瘤组织当中的pH值也会对使敏感键断裂，自由药物不可避免的会在肿瘤组织当中扩散，增加其溢出肿瘤组织，重新回到血管当中的机率，从而降低其抗癌特异性。 

作为药物载体，用于癌症治疗的基于树状大分子的纳米颗粒必须有选择的将自由药 物释放进入到肿瘤组织或者肿瘤细胞当中，这样才能够集大程度地提升抗肿瘤效果以及降低药物的副作用。酶敏感体系是一种高效的，具有选择性的药物传输体系，其通过只能被肿瘤细胞特异性分泌的酶所裂解的连接点与药物相连接。Cathepsin B是一种在大多数肿瘤细胞和肿瘤上皮细胞里面过度表达的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。GFLG(Gly-Phe-Leu-Gly)是一种对应于cathepsin B的基质，其作为一种特异性断裂短肽已经被应用于多种聚合物药物当中。这种四肽序列在血浆和血清当中都有着很好的稳定性，并且可以在内吞作用之后在溶酶体当中释放药物。 

发明内容

本发明为了解决PEG化数树大分子给药系统抗癌特异性的问题，提供了一种基于GFLG的PEG化肽类树状大分子给药系统及其制备方法。通过GFLG将抗癌药物和树状大分子相连接后形成功能化树状大分子经PEG化为纳米颗粒，在获得良好生物相容性的同时，使同等剂量或低剂量的药物达到明显的抗肿瘤疗效。 

基于GFLG体系的释药体系是针对肿瘤细胞特有的酶进行断裂，即释药体系必须进入肿瘤细胞之后才发生特异性反应，因此其抗癌特异性得到有效保证。 

为实现上述发明目的，本发明采用如下的技术方案： 

基于GFLG的PEG化肽类树状大分子给药系统，其特征在于：给药系统为PEG化肽类树状大分子、靶向功能性因子GFLG与抗肿瘤治疗因子的偶联物，结构如下： 

A——L——R 

其中，A为PEG化3～5代肽类树状大分子，树状大分子的末端氨基与基团L连接； 

L为：

R为GFLG与治疗因子的偶联物，GFLG的末端氨基与基团L连接。