[发明专利]基于GFLG的PEG化肽类树状大分子给药系统及其制备方法

权利要求书

1.基于GFLG的PEG化肽类树状大分子给药系统，其特征在于：给药系统为PEG化肽类树状大分子、靶向功能性因子GFLG与抗肿瘤治疗因子的偶联物，结构如下：

其中，A为PEG化3~5代肽类树状大分子，树状大分子的末端氨基与基团L连接；

L为：；

R为GFLG与治疗因子的偶联物，GFLG的末端氨基与基团L连接。

2.根据权利要求1所述的基于GFLG的PEG化肽类树状大分子给药系统，其特征在于：所述的肽类树状大分子为赖氨酸或者谷氨酸的肽类树状大分子。

3.根据权利要求1所述的基于GFLG的PEG化肽类树状大分子给药系统，其特征在于：所述的治疗因子为能与GFLG发生偶联的药物。

4.根据权利要求1所述的基于GFLG的PEG化肽类树状大分子给药系统，其特征在于：所述的治疗因子包括阿霉素、吉西他滨。

5.根据权利要求1所述的基于GFLG的PEG化肽类树状大分子给药系统，其特征在于：所述PEG化肽类树状大分子靶向给药系统的颗粒粒径为80~130 nm。

6.根据权利要求1所述的基于GFLG的PEG化肽类树状大分子给药系统的制备方法，其特征在于：先在治疗因子与GFLG的偶联物上引入甲基乙烯基，得偶联物A，备用；再将作为载体的肽类树状大分子炔基化，在树状大分子上引入三苯甲硫基，得到炔基三苯甲硫基树状大分子，脱去三苯甲基后，与所述的偶联物A发生偶联反应，得到炔基化树状大分子与治疗因子的偶联物，最后经PEG化得成品。

7.根据权利要求6所述的基于GFLG的PEG化肽类树状大分子给药系统的制备方法，其特征在于：本发明的制备方法具体操作步骤如下：

 A  MA-GFLG-治疗因子偶联物的制备

在治疗因子与GFLG的偶联物上引入甲基乙烯基，得偶联物A，备用；

B炔基化树状大分子的合成

以Boc与Cbz基团保护的树状大分子为原料，在氢气氛围下与Pb/C反应，反应结束后，将反应产物溶解在DMF当中，体系中加入N，N-二异丙基乙胺、己炔酸、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、1-羟基苯并三唑，在氮气保护下反应，反应所得产物为炔基化树状大分子；

C 炔基三苯甲硫基树状大分子的合成

炔基化树状大分子溶解在无水二氯甲烷与三氟乙酸的混合溶剂中，体系在氮气保护下反应，将反应产物溶解在无水DMF中，体系中加入N，N-二异丙基乙胺、3-三苯甲硫基丙酸、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、1-羟基苯并三唑，在氮气保护下反应，反应所得产物为炔基三苯甲硫基树状大分子；

D 炔基化树状大分子-治疗因子偶联物的合成

炔基三苯甲硫基树状大分子溶解在无水二氯甲烷/三氟乙酸中，体系在氮气保护下反应；当溶液转为黄绿色后，体系加入三乙基硅烷，反应结束后，反应结束后，将反应产物溶解在无水DMF当中，溶液中加入偶联物A、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，在氮气保护下避光反应，反应所得产物为炔基化树状大分子-治疗因子偶联物；

E  PEG化树状大分子

在氮气气氛下，将炔基化树状大分子-治疗因子偶联物、CuSO₄·5H₂O、N₃-mPEG、抗坏血酸钠加入到DMF 和H₂O的混合溶剂当中，反应体系避光反应，反应结束后，产物经提纯、透析、冻干，得到PEG化树状大分子-治疗因子偶联物。

8.根据权利要求7所述的基于GFLG的PEG化肽类树状大分子给药系统的制备方法，其特征在于：所述的B和C步骤，体系在氮气保护下反应结束后，溶液用乙酸乙酯稀释，并依次用NaHCO₃、HCl、NaHCO₃、NaCl洗涤，有机相用无水MgSO₄干燥，并用减压蒸馏除去溶剂，残留物经重结晶，得到产物。

9.根据权利要求7所述的基于GFLG的PEG化肽类树状大分子给药系统的制备方法，其特征在于：所述的D步骤，溶液中加入偶联物A、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯后，在氮气保护及室温下避光反应0.1~90小时。

10.根据权利要求7所述的基于GFLG的PEG化肽类树状大分子给药系统的制备方法，其特征在于：所述的D步骤，反应结束后，反应液逐滴加入到乙酸乙酯当中，析出物通过离心、提纯、干燥，得到炔基化树状大分子-治疗因子偶联物。