[发明专利]一种吉非替尼及其中间体的合成方法

说明书

发明领域

本发明一种喹唑啉衍生物的合成方法。

背景技术

吉非替尼，英文名为Gefitinib。化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，英文化学名为N-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine；CAS号为184475-35-2；分子式为C₂₂H₂₄ClFN₄O₃，分子量为446.90。化学结构式如下所示：

吉非替尼适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。现有的吉非替尼合成方法主要如对比文件1——中国文献“吉非替尼合成研究进展”（孙伟民等，精细与专用化学品，2011年5月；40-41）所述，该文献中记载的合成路线4中公开了采用3-羟基-4甲氧基苯甲酸酯经过硝化、还原、成环等反应合成喹唑啉环进而得到吉非替尼，该文献中记载的合成路线6也公开采用了采用3-羟基-4甲氧基苯甲酸甲酯为原料，先合成3-（3-吗啉丙氧基）苯甲酸甲酯，再经过硝化、还原、成环等反应合成喹唑啉环进而合成了吉非替尼。路线4与路线6的合成喹唑啉环的反应式如下：

路线4

路线6

根据对比文件1中所述，当采用3-羟基-4甲氧基苯甲醛或3-羟基-4甲氧基苯甲酸酯等成本较低的原料起始反应物合成吉非替尼时，均需要经过硝化还原反应，而该步骤在进行规模化生产时存在着较大的风险，影响了反应规模的放大。对比文件2——S.Biswas&S.Batra.One-Step Synthesis of2-Amino-5H-pyrimido[5,4-b]indoles,Substituted2-(1,3,5-triazin-2-yl)-1H-indoles,and1,3,5-Triazines from Aldehydes[J].European Jounal of Organic Chemstry,2012(11):3492-3499公开了如下式的反应（见对比文件2第2页scheme1）

与现有技术中的先硝化还原，再成环的反应相比，该反应以盐酸胍为反应物经过CuI，L-脯氨酸催化，在DMSO中进行了成环反应，但是在本发明中目标产物基团为而非对比文件2还指出，醋酸甲脒作为反应物代替盐酸胍时，反应得不到可分离的产物（对比文件2第2页scheme1（ii））。

发明内容

本发明提供了一种吉非替尼中间体化合物5的合成方法，其特征是以化合物4为原料，在Cu（I）盐、L-脯氨酸及碱的催化下与甲脒或其盐在极性非质子溶剂中发生喹唑啉成环反应（iv），反应式如下：

所述的合成方法，其特征是所述甲脒盐选自醋酸甲脒、盐酸甲脒中的一种或几种，优选醋酸甲脒。所述甲脒或其盐与化合物5的摩尔比优选为1:1-2。

所述Cu（I）盐选自CuI、CuBr、CuCl中的一种或几种，所述Cu（I）盐与化合物5的摩尔比优选为1:0.05-0.2（以Cu（I）离子计）。所述Cu（I）优选CuI。

所述L-脯氨酸与Cu（I）的摩尔比为2-3:1（以Cu（I）离子计），

所述碱选自碱金属的碳酸盐，所述碱金属碳酸盐与化合物5的摩尔比比优选为2-3:1，所述碱金属碳酸盐优选Cs₂CO₃、K₂CO₃中的一种或几种，

所述合成方法，其特征是所述极性非质子溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、六甲基磷酰三胺（HMPA）、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（DMI）、N-乙烯吡咯烷酮（NVP）、二氧六环中的一种或几种，优选DMSO、DMF或HMPA中的一种或几种，进一步优选DMF、HMPA中的一种或几种，最优选HMPA。

所述合成方法，反应温度为60-90℃。优选60-75℃。

所述合成方法，优选工艺如下：将作为反应物的化合物5及甲脒或甲脒盐溶解到极性非质子溶剂中，加入L-脯氨酸和Cu（I）盐，在氮气保护下加热到反应温度直至反应完全。加入乙酸乙酯并用水洗分层，收集有机相过滤后减压浓缩后粗品经过精制得到化合物5。