[发明专利]一种吉非替尼及其中间体的合成方法

权利要求书

1.一种吉非替尼中间体化合物5的合成方法，其特征是以化合物4为原料，在Cu（I）盐、L-脯氨酸及碱的催化下与甲脒或其盐在极性非质子溶剂中发生喹唑啉成环反应（iv），反应式如下： 

2.如权利要求1所述的合成方法所述甲脒或其盐与化合物5的摩尔比优选为1:1-2。 

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述Cu（I）盐选自CuI、CuBr、CuCl中的一种或几种，所述Cu（I）盐与化合物5的摩尔比为1:0.05-0.2（以Cu（I）离子计）。 

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述L-脯氨酸与Cu（I）离子的摩尔比为2-3:1（以Cu（I）离子计）。 

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述碱选自碱金属的碳酸盐，所述碱金属碳酸盐与化合物5摩尔比优选为2-3:1。 

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述极性非质子溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、六甲基磷酰三胺（HMPA）、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（DMI）、N-乙烯吡咯烷酮（NVP）、二氧六环中的一种或几种。 

7.如权利要求1-13任一所述的合成方法，其特征是反应温度为60-90℃。 

8.如权利要求1-15任一所述所述合成方法，其特征是优选工艺如下：将作为反应物的化合物5及甲脒或甲脒盐溶解到极性非质子溶剂中，加入L-脯氨酸和Cu（I）盐，在氮气保护下加热到反应温度直至反应完全。加入乙酸乙酯并用水洗分层，收集有机相过滤后减压浓缩后粗品经过精制得到化合物5。 

9.一种吉非替尼的合成方法，其特征是以3-羟基-4甲氧基苯甲酸甲酯2为起始原料，经过： 

ii）溴化，将化合物2与NBS反应得到化合物3； 

iii）缩合，将N-（3-氯丙基）吗啉与化合物3反应得到化合物4； 

iv）喹唑啉成环，采用如权利要求1-16任一所述化合物5的合成方法，以化合物4制备化合物5； 

v）取代得到吉非替尼7； 

合成方法路线如下： 

10.一种吉非替尼的合成方法，其特征是以3-羟基-4甲氧基苯甲酸1为原料，经过i）酯化，采用3-羟基-4甲氧基苯甲酸1与甲醇反应得到3-羟基-4甲氧基苯甲酸甲酯2；步骤ii）、iii）、iv）、v）分别如权利要求16中步骤ii）、iii）、iv）、v）所述，制备得到吉非替尼7，合成路线如下：