[发明专利]注射用丁酸氯维地平组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种丁酸氯维地平组合物及其制备方法，特别是涉及一种注射用丁酸氯维地平乳剂及其制备方法。

背景技术

氯维地平(Clevidipine)属于二氢吡啶衍生物，是一种超短效的静脉注射用钙通道阻断剂。氯维地平具有高度的血管及心肌选择性，其起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压。

丁酸氯维地平的化学名称为(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯，其分子式为C₂₁H₂₃Cl₂NO₆，分子量为456.3，结构式为：

丁酸氯维地平不溶于水，需制成适合静脉注射的液体乳剂。目前已上市的丁酸氯维地平注射液(商品名Cleviprex)中采用的辅料为精制大豆油、精制卵磷脂、油酸、浓甘油、依地酸二钠、氢氧化钠、注射用水。

专利CN102170786中描述了丁酸氯维地平的许多杂质，其可以由氯维地平通过水解、脱羧和缩合反应产生。其控制降解杂质的途径是采用降低温度的方法。已上市的丁酸氯维地平注射液说明书中指出，该制剂必须储存于2～8℃冰箱中，但又不可冷冻，若室温(25℃)复温后则不可再次冷藏，而在室温条件下放置，该制剂的贮藏期不可超过2个月。丁酸氯维地平注射液的包装规格为50和100ml(0.5mg／ml)，如此大的规格，对于运输和贮藏来说都是不小的挑战。即便如此，专利CN102186351中提及(说明书第9页)，5±3℃条件下丁酸氯维地平乳剂中水解杂质的含量高达0.5％和脱羧杂质的含量高达0.4％，说明该产品非常不稳定。

其次，已上市的丁酸氯维地平注射液说明书中指出，该制剂不能进一步被稀释，而该制剂的用量为每小时为2ml(1mg)～32ml(16mg)，由于给药速度过于缓慢，临床上需要通过“特殊的可精密调节剂量的输液装置”，与其它大容量液体配合应用，这给临床使用带来很大的不便。专利201210033558.0公开了一种给药系统，由主制剂和辅助乳剂两部分组成，主制剂含有药物有机溶液，辅助乳剂为不含药物的空白乳剂，混合后给药。专利201210054616.2公开了一种丁酸氯维地平注射剂，包括药物，油，磷脂和有机溶剂，使用时稀释后变成乳剂。上述两种方式都采用的是加入有机溶剂的方式，而有机溶剂都具有比较大的刺激性，因此，仍旧存在安全性隐患。

专利201210595653.X将其制成了冻干乳，增加了其稳定性，也方便了临床注射，其由以下重量配比的原辅料制备而成：丁酸氯维地平0.01～1.2份，甘油10-50份，酸度调节剂适量，稳定剂0.01-1.2份，冻干保护剂30-100份，注射用油80-130份，水相表面活性剂0.1-15份，油相表面活性剂0.1-15份，注射用水加至1000份。其使用的水相表面活性剂中，吐温和泊洛沙姆都具有一定的刺激性，而且，处方中加入甘油后，样品在冻干过程中容易塌陷，更严重的是复溶后药物的包封率下降，导致药物的渗漏增加。

为此，我们对丁酸氯维地平冻干乳的处方进行了大胆的改进，去除了水相表面活性剂，而改用油相辅助乳化剂，不仅保证了乳化效果，更提高了安全性；去除了甘油，增加了冻干产品的可操作性，同时，意外的发现，提高了产品的包封率，减少了药物的渗漏。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷，提供一种注射用丁酸氯维地平乳及其制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种注射用丁酸氯维地平组合物，由以下重量配比的原辅料组成，丁酸氯维地平25-50份，注射用油100-1000份，蛋黄卵磷脂6-180份，油酸0.3-9份，依地酸二钠0.05-5份，冻干保护剂50～4000份。

所述的注射用油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯中或其组合。优选为精致大豆油与中链甘油三酯的组合，两者重量比为1：1。

所述的冻干保护剂选自乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐或其组合。

本发明提供一种注射用丁酸氯维地平组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)油相的制备：注射用油中分别加入蛋黄卵磷脂，油酸和丁酸氯维地平，搅拌使其溶解，作为油相；

(2)水相的制备：将依地酸二钠和冻干保护剂加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；