[发明专利]作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物，其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物，其制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，以及它们作为药物用以治疗与PI3K/mTOR相关的疾病，特别是PI3K/mTOR相关的癌症的用途。

背景技术

恶性肿瘤是威胁全球人类健康和生命的疾病。现代研究表明，在肿瘤发生发展过程中，PI3K（phosphatidylinositol3-kinase）-Akt（PKB，protein kinase B）-mTOR（mammalian target of rapamycin）信号通路控制着众多的细胞生物学过程，包括肿瘤细胞凋亡、转录、翻译、代谢、血管新生以及细胞周期的调控。该信号通路的活化会扰乱细胞的生长和存活，导致肿瘤细胞增殖加快、恶性转移以及产生常见的药物抗性。阻断PI3K-Akt-mTOR信号通路能抑制肿瘤细胞生长甚至促进肿瘤细胞凋亡，因此这条通路是新型抗肿瘤药物研发的重要靶点（Nature Reviews Drug Discovery2009,8,627-644.）。

在PI3K-Akt-mTOR信号通路中，PI3K、Akt、mTOR均被研究证实可以作为抗肿瘤的靶点（Expert Opin.Ther.Targets2012,16(1),121-130.）。PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，可催化磷脂酰肌醇的3-羟基磷酸化而介导下游信号通路的活化。PI3K可分为I型、II型和III型，而研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的I型PI3K。I型PI3K主要包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四种亚型，其中PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ属于IA型激酶，从受体型酪氨酸激酶（RTK）、G-蛋白偶联受体等传递信号；PI3Kγ为IB型激酶，仅从G-蛋白偶联受体（GPCR）传递信号。研究表明，I型PI3K在多种人类肿瘤中过表达、活化或突变，与癌症的发生、发展密切相关（Science2004,304,554.）。

在PI3K-Akt-mTOR信号通路中，mTOR作为PI3K的下游信号分子，是Akt的重要底物之一。mTOR是丝/苏氨酸激酶，抑制该信号分子已被证实可产生抑制肿瘤细胞增殖的作用。作用于mTOR的一些雷帕霉素类似物已经作为药物上市，因此mTOR也被确认是治疗肿瘤的靶点(Cancer Letters2012，319，1-7)。

目前，PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K/mTOR双重抑制剂均已被证实可以抑制肿瘤生长，几十个化合物已经进入临床研究。本发明将提供具有新的结构类型的PI3K和/或mTOR抑制剂类化合物，这些化合物具有治疗PI3K/mTOR相关疾病的潜力。

发明内容

本发明所要解决的技术问题之一是提供一种作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物。

本发明所要解决的技术问题之二是提供作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物的制备方法。

本发明所要解决的技术问题之三是提供含有作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物的药物组合物。

本发明所要解决的技术问题之四是提供含有作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物的药物组合物的应用。

作为本发明第一方面的三环类化合物，为具有以下通式（I）的化合物：

其中，

Ar选自芳基或杂芳基，且可被1至4个任选自氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、烷基脲基、芳基脲基、杂芳基脲基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、酯基、胺甲酰基、硝基、杂环基的取代基所取代；

X、Y、Z分别独立选自O、CR²R³、NR⁴；Q选自O、CR²R³、NR⁴或不存在；

R¹为C₁至C₆烷基；n选自0-4的整数；当n≥2时，可由两个R¹与吗啉环组合为并环、桥环或螺环；R²、R³选自氢、C₁至C₆烷基；R⁴选自氢、C₁至C₆烷基、C₃至C₇环烷基、杂环基、酰基、磺酰基；所述烷基、环烷基、杂环基、酰基、磺酰基均可被卤素、羟基、氨基、氰基、酯基、酰胺基、磺酰胺基所取代。