[发明专利]作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物，其制备方法和用途

权利要求书

1.一种作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物，其特征在于，为具有以下通式（I）的化合物：

其中，

Ar选自芳基或杂芳基，且可被1至4个任选自氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、烷基脲基、芳基脲基、杂芳基脲基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氰基、羧基、酯基、胺甲酰基、硝基、杂环基的取代基所取代；

X、Y、Z分别独立选自O、CR²R³、NR⁴；Q选自O、CR²R³、NR⁴或不存在；

R¹为C₁至C₆烷基；n选自0-4的整数；当n≥2时，可由两个R¹与吗啉环组合为并环、桥环或螺环；R²，R³选自氢，C₁至C₆烷基；R⁴选自氢、C₁至C₆烷基、C₃至C₇环烷基、杂环基、酰基、磺酰基；所述烷基、环烷基、杂环基、酰基、磺酰基均可被卤素、羟基、氨基、氰基、酯基、酰胺基、磺酰胺基所取代。

2.如权利要求1所述的作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物，其特征在于，通式（I）中Ar为下面结构式（a）～（e）化合物单体中的任意一种：

其中，R⁵为氢，烷基、环烷基、芳基、杂芳基；R⁶为卤素、烷基、烷氧基、胺基。

3.如权利要求1所述的作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物，其特征在于，通式（I）中X、Y均为O；Z为CH₂；Q为CH₂或不存在。

4.如权利要求1所述的作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物，其特征在于，本发明的一些实施例中，通式（I）中为下面结构式（f）～（m）化合物单体中的任意一种：

5.如权利要求4所述的作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物，其特征在于，当所述结构式（f）～（m）化合物单体中含手性碳原子时，为任意构型的光学纯的化合物单体或对映异构体和非对映异构体的混合物。

6.如权利要求1所述的作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物，其特征在于，通式（I）化合物，是以下化合物的（I-1）至（I-12）中的任意一种：

7.如权利要求1所述的作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物，其特征在于，所述的通式（I）化合物为对映异构体、非对映异构体、构象异构体中的任意一种或任意两者或三者的混合物。

8.如权利要求1所述的作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物，其特征在于，所述通式（I）化合物为药学可接受的衍生物。

9.如权利要求1所述的作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物，其特征在于，所述通式（I）化合物以药学上可接受的盐的形式存在。

10.如权利要求1所述的作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物，其特征在于，所述通式（I）化合物以药学上可接受的盐的形式包括通式（I）化合物与酸所成的盐或酸性质子被金属离子所取代的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐。

11.如权利要求1所述的作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物，其特征在于，所述通式（I）化合物与酸所成的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐或苹果酸盐。

12.权利要求1所述的作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物的制备方法，其特征在于，具体步骤是：双环邻氨基芳基甲酸类化合物A与尿素共热熔融，得三环类中间体B，该中间体在三氯氧磷的作用下转化为双氯代中间体C，以吗啉类化合物进行亲核取代，得中间体D，再与芳基化合物进行偶联或亲核取代反应，即可得到通式（I）化合物；具体反应式如下：