[发明专利]竹节参皂苷Iva和其衍生物及其制备方法与其在制药中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于药物技术领域，具体地，涉及一种从人参属植物竹节参(Panax japonicus C.A.Mey.)中分离得到的化合物竹节参皂苷IVa(chikusetsusaponin IVa)及其衍生物，或天然、合成、半合成的富含竹节参皂苷IVa或其任意衍生物的混合物的组合物，它们的制备方法，以及经过生物活性测试显示其显著胰岛素增敏活性，从而用于制备治疗II-型糖尿病及其它由此引起的并发症的药物。

背景技术：

糖尿病(diabetes mellitus)是一种体内胰岛素相对或绝对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低，或胰岛素本身存在结构上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性疾病。其主要特点是高血糖、糖尿。临床上表现为多饮、多食、多尿和体重减少(即“三多一少”)，可使一些组织或器官发生形态结构改变和功能障碍，并发酮症酸中毒、肢体坏疽、多发性神经炎、失明和肾功能衰竭等。糖尿病发病率日益增高，已成为世界性的常见病、多发病。通常糖尿病分为I型和II型（非胰岛素依赖型糖尿病），其中90%以上患者是II型糖尿病。II型糖尿病发生和发展过程中的关键因素是胰岛素抵抗。研究表明，胰岛素作用于肌肉和脂肪细胞后激活其信号通路、最终调动葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）从胞内转运到胞膜的过程是该组织执行葡萄糖摄取这一功能的必要步骤。胰岛素信号通路和GLUT4转运上膜过程的受损是机体产生胰岛素抵抗和II型糖尿病的重要原因。因此，在研究肌肉和脂肪细胞内胰岛素信号传导途径的基础上，研发胰岛素增敏剂，以改善胰岛素抵抗状态，是目前II型糖尿病新药研究的重要方向。

竹节参皂苷IVa(chikusetsusaponin IVa，oleanolic acid3-O-β-D-glucurono-pyranosyl-28-O-β-D-glucopyranoside,CAS登录号：51415-02-2)是齐墩果烷类五环三萜配糖体。主要来源于五加科人参属植物。迄今，已有部分专利涉及从珠子参中分离制备竹节参皂苷IVa及竹节参皂苷IVa保肝降酶、治疗骨质疏松、抗炎，抑制角质形成细胞的凋亡，可用于治疗与炎症相关的皮肤病等方面的医药用途。迄今，未发现竹节参皂苷IVa或其衍生物具胰岛素增敏活性或以其为原料制备药物制剂用于II型糖尿病症的报道及专利。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种从人参属植物竹节参(Panax japonicus C. A.Mey.)中分离得到的化合物竹节参皂苷IVa(chikusetsusaponin IVa)及其衍生物，或天然、合成、半合成的富含竹节参皂苷IVa或其任意衍生物的混合物的组合物，它们的制备方法，以及经过生物活性测试显示其显著胰岛素增敏活性，从而用于制备治疗II-型糖尿病及其它由此引起的并发症的药物及其应用。

本发明的下述技术方案是用于达到上述的技术目的的：

如下结构式所示的竹节参皂苷Iva或其衍生物及其药用盐：

其中，R为氢、C1～C6的烷基或氨基。

所述的竹节参皂苷IVa或其衍生物，R为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。

所述的竹节参皂苷IVa或其衍生物，R为氢或氨基。

所述的竹节参皂苷IVa或其衍生物的方法，包括如下步骤：

1）取新鲜的竹节参根茎切碎，用甲醇或乙醇回流提取，得到提取浸膏；

2）将提取浸膏悬浮于水中，水的混悬液依次以石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，得到石油醚、乙酸乙酯，正丁醇层和水萃取部位；

3）正丁醇层经大孔树脂柱柱层析，依此用水和含水醇溶液洗脱，醇洗脱液浓缩合并得总皂苷；

4）总皂苷经硅胶柱柱层析，用氯仿-甲醇-水梯度洗脱，得I和II组分；

5）步骤4）中的I组分再经大孔树脂柱柱层析，含水醇溶液洗脱，得III组分；

6）步骤5）中的III组分再经反相硅胶柱柱层析，含水醇溶液洗脱，得竹节参皂苷IVa；

7）步骤4）中的II组分再经大孔树脂柱柱层析，含水醇溶液洗脱，得IV组分；

8）步骤7）中的IV组分再经反相硅胶柱柱层析，含水醇溶液洗脱，得竹节参皂苷IVa甲酯；

9）竹节参皂苷IVa通过酰化反应、酯化反应，得到其相应的衍生物。

所述的制备方法，步骤9）的竹节参皂苷IVa与CH₂N₂反应，得到竹节参皂苷IVa的甲酯化产物。

所述的制备方法，步骤9）的竹节参皂苷IVa与乙醇反应，得到竹节参皂苷IVa的乙酯化产物。