[发明专利]一种新型盐酸拓扑替康瘤内注射制剂组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及瘤内注射制剂及其制备方法，具体涉及一种新型盐酸拓扑替康瘤内注射制剂组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

当前肿瘤治疗的主要模式为：手术切除、放射疗法和化学疗法。在肿瘤治疗过程中，几乎所有的肿瘤患者都会接受外科手术尽可能的切除肿瘤组织。然而，手术切除肿瘤组织后残留的肿瘤细胞极有可能会在术后放射治疗或者全身化疗的给药过程中引起转移。改变全身化学疗法的给药方式，采取瘤内注射的方式直接将药物注射到肿瘤部位已经逐渐引起人们的注意。并且这也将成为抗肿瘤药物提高生物利用度的有效途径。这种给药方式可以有效的提高药物在肿瘤部位的有效浓度，降低全身药物浓度，进一步可以降低全身化疗引起的全身毒副作用。与此同时，在过去的10年中，原位凝胶已经成为科学家的研究热点。其最受瞩目优点为可以在注射部位形成任意的形状。然而近年来临床上备受关注的微创疗法可以避免手术将药物送达给药部位也促进了原位凝胶的发展。

原位凝胶又称即型凝胶，是指高分子材料以溶液或半固体状态给药，当暴露于机体生理状态后，在用药部位发生相改变，形成的半固体或液体制剂。其作用机制为，依据体内外不同的生理环境(pH、温度、离子)发生相转化，体外以液体形式存在，注射入体内立刻转为凝胶。原位凝胶可以采用单一类型的原位凝胶基质，也可以采用几种不同类型的原位凝胶基质联合使用。与传统肿瘤治疗制剂相比，瘤内注射的原位凝胶制剂具有显著的优点：(1)能较长时间地与肿瘤组织紧密接触，有较好的生物黏附性，克服了传统制剂会很快被代谢很难达到有效药物浓度的缺点，从而提高了生物利用度；(2)组织相容性良好，使用方便，减少了给药频率，提高了患者的顺应性；(3)三维网状结构高度亲水，可将其中的药物束缚于其中或其间隙中，能控制药物释放；(4)理化性能特殊，因其在体外条件下呈易流动的液体状态，故易灌装，便于工业化生产；(5)给药剂量准确，长期给药也不易引起全身毒性和不良反应。

壳聚糖(chitosan)是天然阳离子多糖，具有良好生物相容性、可生物降解性、来源丰富等特点，已广泛用于药物载体和生物医学领域，而且壳聚糖/β-甘油磷酸钠(β-glycerophosphate，GP)水凝胶具有温敏性，该体系中的β-甘油磷酸盐也是公认的无毒的生物相容性物质。壳聚糖/GP可以混合成一种良好的注射用支持系统。壳聚糖与GP的混合液在室温与低温状态下为液体状态，在人体的生理温度状态与人体的pH环境下，该混合液就会变成凝胶。近年许多关于壳聚糖/GP水凝胶支持系统的研究，并大大发展该水凝胶系统在给药系统上的应用。壳聚糖是甲壳素的脱乙酰衍生物，具有良好的生物降解性和生物相容性，同时壳聚糖具有生物黏附性能，可起到控制药物释放的作用，具有独特的性质，因此被广泛地应用于药物载体的研究中。

盐酸拓扑替康(topotecan，TPT)是一种半合成水溶性的喜树碱的衍生物。作为喜树碱的衍生物，其主要作用于拓扑异构酶I，由于喜树碱衍生物稳定了Topo-I-DNA断裂复合物，抑制了复制的进行，从而遏制了复制叉的移动；同时当喜树碱衍生物使Topo-I-DNA断裂复合物的物理特性发生改变，当停止用药后，也不能使断裂复合物还原，形成了喜树碱衍生物S期特异性细胞杀伤作用的机制。拓扑替康的主要毒性反应为骨髓抑制，这是一种剂量限制性的毒性反应，但其发生可以预测，且它并非血液毒性较为轻微，属于剂量依赖性，较易控制。尽管如此，拓扑替康注射液给药时仍存在局限性。作为喜树碱的衍生物，保持其内酯环完整，是其发挥细胞毒性的关键，其在酸性条件下(pH＜4)稳定存在，而在生理条件下(pH＝7.4)，拓扑替康很不稳定，极易发生水解反应，即E环从具活性的内酯环结构水解成无活性的开环结构，如图所示。