[发明专利]喷雾干燥法制备尼卡巴嗪中间体2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种兽用原料药尼卡巴嗪中间体2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的制备方法。

背景技术

2-羟基-4,6-二甲基嘧啶简称HDP，具有一定的抗球虫作用，其与4,4-二硝基二苯脲复合可制备药物尼卡巴嗪（Nicarbazin）。尼卡巴嗪(Nicarbazin)又名球虫净，具有广谱抗球虫活性，几乎对所有鸡艾美耳球虫具有高、中等活性，预防效果好，耐药性发展极慢。尼卡巴嗪自1955年发现以来，一直被广泛应用，由于它具有高效、广谱的特点，至今仍然是最有效的抗球虫药之一。

CN101279949A（200810061828.2）涉及一种以硫酸作为催化剂的2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的制备。方法包括：(1)将尿素投入溶剂乙醇中，加热溶解；(2)按照与尿素摩尔比1∶1.05至1∶1.10加入2,4-戊二酮；(3)加热到40-50摄氏度；(4)按照与尿素摩尔比1∶0.7至1∶0.8滴加硫酸，反应1至3小时；(5)冷却后，离心分离出2-羟基-4,6-二甲基嘧啶硫酸盐；(6)碱中和后，冷却结晶得到2-羟基-4,6-二甲基嘧啶（HDP·2H₂O）。CN1042351A（88107419.5）涉及一种2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的制备方法，以尿素和乙酰丙酮为原料，氯化氢的无水醇溶液为催化剂，碱金属氢氧化物为中和剂。是以尿素和乙酰丙酮为原料，在含有氯化氢的低级醇中反应得到标题化合物的盐酸盐(HDP·HCl)，再经碱金属氢氧化物中和得到HDP·2H₂O。

现有技术的制备方法得到的2-羟基-4,6-二甲基嘧啶产品均为HDP·2H₂O水合物，需要后续真空烘干才能得到HDP，而此方法主要存在的技术问题在于HDP·2H₂O较难烘干，烘干时间较长；若真空度不高或温度较高的情况下HDP·2H₂O容易分解，变色，从而影响了工业生产效率与产品质量。

发明内容

针对上述现有技术的问题，本发明提供一种兽用原料药尼卡巴嗪中间体2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的制备方法。

术语解释：

HDP，是2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的简写；

HDP·2H₂O，是2-羟基-4,6-二甲基嘧啶二水合物的简写。

本发明的技术方案如下：

一种尼卡巴嗪中间体2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：

（1）将2-羟基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）的盐酸盐或硫酸盐加入水中，2-羟基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）盐酸盐或硫酸盐与水的质量比为2:1～10；然后用氢氧化钠溶液调节pH至5.0-6.0，得澄清的2-羟基-4,6-二甲基嘧啶料液；

（2）将2-羟基-4,6-二甲基嘧啶料液进行喷雾干燥，所述喷雾干燥的条件为进风温度150-180℃，雾化频率8000-10000rpm，出风温度为60-85℃，进料控制蠕动泵的流速为45-60rpm；得2-羟基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）白色粉末。

优选的，步骤（1）中所述的氢氧化钠溶液浓度为30wt%。

优选的，步骤（1）中将10kg2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的盐酸盐或硫酸盐加入5～50kg水中，用30wt%的氢氧化钠调节pH至5.0-6.0，得到澄清的2-羟基-4,6-二甲基嘧啶料液。

进一步优选的，步骤（1）中，2-羟基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）盐酸盐或硫酸盐与水的质量比为2:1～2。

根据本发明，所述喷雾干燥是在喷雾干燥器中进行，喷雾干燥器为常规设备。

优选的，步骤（2）中，设置进风温度150-180℃，雾化频率8000-10000rpm，先将蠕动泵的加料口插入纯化水中，控制蠕动泵的流速为45-60rpm，当出风温度稳定在60-85℃时，将蠕动泵的加料口插入喷雾干燥器的料斗中，微调蠕动泵的流速使出风温度稳定在60-85℃。该步骤的工艺精确控制十分关键，蠕动泵的流速的调节与温度密切相关，出风温度不宜过高或过低，温度过高会对产品颜色含量造成影响，温度过低会导致产品中含水量过大，影响产品含量与稳定性。

本发明的方法中料水比也十分重要，2-羟基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）盐酸盐或硫酸盐与水的质量比为2:1～10，加水量低了会引起料液不能完全澄清，影响产品质量，喷雾过程中堵塞雾化盘；加水量过高虽然对产品质量无影响，但是会造成喷雾过程中总蒸发量变大，需要喷雾干燥器提供的能量高，进而增大能耗，降低喷雾效率。