[发明专利]一种注射用酒石酸加米霉素、其制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用酒石酸加米霉素素、其制剂及制备方法，属于动物注射剂领域。

背景技术

加米霉素是一种半合成的氮杂十五元环大环内酯类抗生素，其结构式如下：

与母体原料红霉素A相比，加米霉素与同类阿奇霉素性质相似，具有对酸比较稳定，在机体组织中浓度高、作用持续时间长、抗菌谱广、副作用低等优点。然而与红霉素和阿奇霉素一样，加米霉素在水中的溶解度很小，且很不稳定，无法制成水溶性注射剂及口服型可溶性粉。现有制剂为以非水溶剂甲醛缩甘油为溶媒的加米霉素注射液，是由法国梅里亚有限公司率先开发研制成功，商品名为兹克威规格为每1ml溶液含有加米霉素150mg。2008年7月，经由欧盟批准在欧洲范围内上市销售，用于溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌引起的牛呼吸系统疾病的治疗与预防。

加米霉素注射液单次颈部皮下注射给药后，在动物体内吸收迅速，给药后30～60分钟即可达到血浆浓度峰值，血浆中消除半衰期（T_1/2）为51小时，药时曲线下面积(AUC)_last为9253h·ng/ml，药物生物利用度大于98%，稳态下的分布容积为25L/kg。24小时以内加米霉素在肺组织中可维持在最高浓度，肺-血浆浓度比>264，表明该药能够被牛呼吸系统疾病的靶组织快速地吸收。加米霉素在肺组织中快速吸收，血药浓度维持在MIC₉₀以上的时间至少为10天，主要消除途径是药物原形形式经胆汁排泄。但是，加米霉素注射液在生产制备、使用时还存在问题。加米霉素注射液的溶媒为非水溶剂，导致注射液的密度、粘度大，制剂生产采用过滤除菌时对过滤系统的要求高；临床使用时，注射器抽吸、注射部位给药操作难度大、动物注射部位疼痛刺激性大。目前市场上急需具有良好稳定性、生产和使用简便的注射用加米霉素注射剂。

发明内容

为了克服现有加米霉素注射液在生产过程中的不稳定性，以及临床上使用的不安全性和不方便性，本发明提供一种注射用酒石酸加米霉素、其制剂及制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种动物注射用酒石酸加米霉素，是自加米霉素与酒石酸在C1-C4低级醇中的反应物沉淀中分离的可溶性加米霉素酒石酸盐；其中加米霉素与酒石酸的摩尔比为1:1.6～2.0。

此处所用术语“沉淀”是指自反应物溶液中形成的固体，所用术语“形成”包括以冷却的方式或加入析晶剂的方式，所述固体包含大量的加米霉素酒石酸盐晶体或者基本上由加米霉素酒石酸盐晶体组成。根据本发明优选的，所述加米霉素与酒石酸的摩尔比为1:1.7～1.8。

根据本发明优选的，所述C1-C4低级醇为甲醇、乙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、正丁醇或叔丁醇；进一步优选甲醇、乙醇或1,2-丙二醇。所述的C1-C4低级醇均为无水的醇。

根据本发明优选的，所述酒石酸是L-酒石酸、D-酒石酸或DL-酒石酸。

根据本发明，一种动物注射用酒石酸加米霉素的制备方法，步骤如下：

（1）将加米霉素溶于C1-C4低级醇中，按配比加入酒石酸，在25℃温度反应1-1.5h，得到可溶性的加米霉素盐；加米霉素与酒石酸的摩尔比为1:1.6～2.0，优选摩尔比为1:1.7～1.8；

（2）反应结束后，加入C2-C6低级酯进行析晶或者通过降温冷却搅拌析晶，再经过滤分出固体物、干燥；即得。

根据本发明的方法，优选的，步骤（1）中加米霉素与C1-C4低级醇的质量体积比为35～40g：65～85mL。

根据本发明的方法，优选的，步骤（2）所述C2-C6低级酯与C1-C4低级醇的体积比为1～5：1。

根据本发明的方法，优选的，步骤（2）所述C2-C6低级酯为乙酸甲酯或乙酸乙酯。

根据本发明的方法，优选的，步骤（2）所述干燥为50-60℃减压干燥2～3小时。

根据本发明的方法，优选的，步骤（2）中，反应结束后，先投入活性炭2g，搅拌10分钟进行充分吸附，过滤得滤液；再向滤液中加入C2-C6低级酯进行析晶。

根据本发明，一种动物注射用酒石酸加米霉素的制剂，将所述酒石酸加米霉素于140℃、3h进行灭菌，按每瓶1.5g无菌分装，制成粉针剂。

本发明的动物注射用酒石酸加米霉素的制剂，使用时用注射用水或无菌生理盐水溶解。然后给动物进行皮下注射。

本发明的优良效果：